О циркадианном ритме и хронофармакологии оротата магния

Работа миокарда восстанавливается, как только в его клетки возвращается необходимое количество калия

. Обычно натрий не выдерживает натиска своего соперника и уступает занятое место без лишнего сопротивления.

А как насчет «друзей»? У калия

складываются отличные отношения с
магнием
. Калий плохо усваивается из пищи при дефиците магния. И наоборот, в полной мере проявляет свои полезные свойства, если магний содержится в достаточном количестве. Поэтому и потреблять эти два микроэлемента нужно вместе. К счастью, они часто содержатся в одних и тех же продуктах (овощи, зелень, фрукты), да и в составе минеральных препаратов комбинацию калия и магния легко отыскать.

60% магния

находится в костях человека, остальная часть — в клетках сердца и головного мозга, а также в мягких мышечных тканях. При нехватке
магния
на первый план выходит его физиологический антагонист – кальций. Подобно натрию, он оккупирует опустевшую территорию. Работая в избытке, кальций вызывает сильные либо неправильные мышечные сокращения. Судороги и боль в мышцах могут ощущаться во всем теле: чаще всего в икрах ног, стопах. Для таких судорог на фоне дефицита микроэлементов характерно возникновение в ночное время. При избытке калия/недостатке магния также страдает миокард: возникают нарушения ритма сердца, развивается повышенный тонус сосудов, что негативно сказывается на артериальном давлении (тенденция к его повышению), нарушаются обменные процессы в миокарде.

Итак, при дефиците калия и/или магния сердечная мышца (миокард) питается и сокращается неправильно и, можно сказать, не «отдыхает» нормально.

Главные причины дефицита калия и магния:

Лечение нарушений ритма сердца (НРС) является одной из самых сложных задач кардиологии. Это связано с большим разнообразием аритмий, несовершенством антиаритмических препаратов и сложностями выбора тактики лечения [1].

Сердечные аритмии развиваются при нарушении функций автоматизма, возбудимости и проводимости. В результате изменения функционирования калиевых, кальциевых и натриевых каналов меняется потенциал действия клетки и скорость проведения импульса. Нарушение работы ионных каналов во многом зависит от активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, концентраций ацетилхолина, АТФ и функционирования мускариноподобных М2-рецепторов [2].

Основные причины, приводящие к НРС:

• поражения миокарда любой этиологии, в т. ч. атеросклероз коронарных артерий, гипертрофическая и дилатационная кардиомиопатии, пороки сердца, миокардиты, гипертрофия миокарда при артериальной гипертензии и хроническом легочном сердце;

• гормональный дисбаланс при сахарном диабете, заболеваниях щитовидной железы, климактерическом синдроме;

• интоксикации лекарственными препаратами, никотином, алкоголем, наркотическими веществами, промышленными ядами (мышьяк, кобальт, ртуть, хлор- и фосфорорганические соединения);

• нарушения обмена электролитов калия, кальция, натрия, магния, кислотно-щелочного состояния;

• нейровегетативный дисбаланс, проявляющийся преобладанием активности симпатического или парасимпатического звена вегетативной нервной системы;

• поражения синусового узла и проводящей системы сердца врожденного или приобретенного генеза;

• пролапс клапанов сердца;

• механические раздражения сердца во время операций на сердце, при катетеризации и ангиографии [1, 3].

В клинической практике для профилактики и лечения аритмий используется большое количество лекарственных средств, имеющих различные механизмы действия. Большинство антиаритмических препаратов влияют на форму потенциала действия кардиомиоцитов, реализуя свои эффекты за счет влияния на те или иные трансмембранные ионные токи [4].

По влиянию антиаритмических лекарственных средств на форму потенциала действия их подразделяют на четыре класса. Впервые подобная классификация была предложена Е.М. Vаughаn-Williams в 1971 г. Затем, в 1979 г., ее модифицировал D. Harrison.

Представители I класса антиаритмических средств являются блокаторами натриевых каналов и подразделяются на три подкласса. К IA-подклассу относят препараты, умеренно замедляющие проведение и удлиняющие потенциал действия, – прокаинамид, хинидин и др. IB-подкласс включает лекарственные средства, минимально замедляющие проведение импульса и незначительно укорачивающие потенциал действия, – лидокаин, мексилетин и др. Препараты IС-подкласса – пропафенон, этацизин, флекаинид и др. – значительно замедляют проведение и минимально удлиняют потенциал действия. Ко II классу относятся β-адреноблокаторы – атенолол, пропранолол и др. Характерной особенностью препаратов III класса является способность удлинять период реполяризации. Наиболее известными препаратами этой группы являются амиодарон, бретилия тозилат, соталол. Четвертый класс антиаритмических препаратов представлен блокаторами кальциевых каналов – верапамилом, дилтиаземом и др. [4].

Однако эта классификация не является полной. Некоторые лекарственные средства с антиаритмической активностью не подпадают под характеристики четырех классов антиаритмических средств в связи с особенностями механизма действия. К этой группе относятся аденозин, сердечные гликозиды, препараты солей калия и магния [4, 5]. Между тем роль данных антиаритмических препаратов в терапии НРС весьма значительна.

В настоящее время особенно актуальны аритмии, связанные с электролитным дисбалансом, в частности с нарушением обмена магния в организме [6].

Дефицит магния является распространенным явлением в современной популяции. Частота гипомагниемии достаточно высока и, по данным ряда авторов, составляет от 10 до 34 % [7]. В других исследованиях гипомагниемия выявлена среди 42 % госпитализированных пациентов [8]. Однако даже в отсутствие гипомагниемии организм может испытывать нехватку магния. Этот феномен объясняется тем, что при недостатке этого макроэлемента в тканях организма магний может высвобождаться из костей и его сывороточная концентрация оказывается нормальной.

Поэтому в последние годы часто используется термин “магниевый дефицит”. Этим термином обозначают уменьшение общего содержания магния в организме, в то время как понятие “гипомагниемия” означает уменьшение концентрации магния в сыворотке ниже 0,8–,2 ммоль/л [9].

Выделяют первичный и вторичный магниевый дефицит. Первичный дефицит магния обусловлен нарушениями в генах, ответственных за трансмембранный обмен магния. Более распространенным является вторичный дефицит магния, который может быть вызван неправильным питанием, плохими социальными условиями, экологической обстановкой, стрессорными ситуациями и различными заболеваниями.

Наиболее часто встречается алиментарный магниевый дефицит. В современных рафинированных продуктах, фаст-фуде, овощах и фруктах, выращенных по интенсивным технологиям, содержание магния минимально. Усугубляют нехватку магния также физическое перенапряжение, стресс, злоупотребление алкоголем. Повышенное расходование этого макроэлемента наблюдается при беременности и лактации [10].

Магний является одним из ключевых элементов метаболических реакций по образованию, накоплению и утилизации энергии, участвует в синтезе белков, в т. ч. коллагена соединительной ткани, обмене нуклеиновых кислот и липидов. Он играет важную роль в регуляции состояния клеточной мембраны, процессах трансмембранного переноса ионов кальция и натрия. Поэтому магний в первую очередь определяет нормальную работу нервной ткани, в т. ч. проводящей системы сердца [6, 11, 12].

Клинические проявления дефицита магния разнообразны. Возможны понижение умственной и физической работоспособности, повышение тревожности, раздражительности, головные боли, судороги скелетных мышц, спастические сокращения кишечника и другие симптомы [9].

Одним из характерных проявлений магниевого дефицита являются НРС. Влияние магния на ритм сердца осуществляется посредством воздействия на транспорт ионов калия, натрия и кальция, т. е. на ионы, ответственные за формирование потенциала действия. При недостаточном содержании ионов магния в тканях нарушается трансмембранный обмен, повышается электрическая возбудимость кардиомиоцитов. Это может приводить к тахикардии и эктопическим аритмиям [13].

При длительно существующем дефиците магния развиваются и другие нарушения в сердечно-сосудистой системе. В биосредах при недостатке магния с годами накапливаются соли кальция, в связи с чем повышается вероятность кальцификации атеросклеротических бляшек сосудов (потенцируется дефицитом пиридоксина). К последствиям хронического дефицита магния относятся развитие артериальной гипертензии, эндотелиальной дисфункции, ускорение прогрессирования атеросклероза, повышение риска инфаркта миокарда и мозгового инсульта [6, 9, 11, 13, 14].

Framinghem Heart Study показало корреляционную связь между длительной гипомагниемией и высокой частотой возникновения желудочковых экстрасистол, тахикардии, фибрилляции желудочков. Результаты PROMISE Study также свидетельствуют о большей частоте желудочковых экстрасистолий и высокой летальности в группе больных с гипомагниемией [9].

Эффективность лечения НРС препаратами магния доказана в клинических исследованиях. В качестве антиаритмического препарата соли магния являются препаратом выбора при врожденном и приобретенном синдроме удлиненного интервала QT и желудочковой аритмии по типу “пируэт” (torsades de pointes). Была показана эффективность препаратов магния и при аритмиях, возникших в результате терапии амиодароном и антиаритмическими лекарственными средствами I класса. Эффективность препаратов магния связана с его способностью угнетать развитие следовых деполяризаций, укорачивая длительность интервала QT [15, 16].

Препараты магния также назначают для профилактики и лечения аритмий, спровоцированных гликозидной интоксикацией. Под воздействием ионов магния восстанавливается функция калий-натриевого насоса кардиомиоцитов [17].

В лечении НРС могут быть использованы как парентеральные формы солей магния, так и пероральные препараты, в то время как для профилактики наиболее целесообразно использовать лекарственные формы, предназначенные для приема внутрь. При этом возможности перорального назначения неорганических солей магния ограничены, поскольку они вызывают диарею, а процент усвоения магния из них составляет около 5 % [9].

В связи с этим для коррекции магниевого дефицита, профилактики и лечения НРС в настоящее время в основном используются пероральные препараты, в составе которых магний обычно находится в комплексе с органическими кислотами. Пероральные препараты магния входят в схемы комбинированной терапии многих сердечно-сосудистых заболеваний. Они эффективны, достаточно хорошо переносятся пациентами и доступны по цене.

Одним из наиболее удачных органических соединений для использования в клинической практике является оротат магния (ОМ) [18, 19]. Он не только является источником магния, но и обладает собственным метаболическим действием.

ОМ, введенный извне, ускоряет биосинтетические процессы, что на уровне сердечной мышцы выражается в повышении синтеза АТФ и белка. Именно ОМ оптимален для фиксации магния на АТФ в клетке [19].

Установлено, что ОМ обладает свойствами кардиопротектора: он увеличивает устойчивость миокарда к ишемии, ускоряет его регенерацию и повышает выживаемость при инфаркте миокарда. Кроме того, ОМ оказывает защитное действие на центральную нервную систему при гипоксии, интоксикации, травмах, способствует снижению уровня общего холестерина, что в свою очередь тормозит развитие атеросклероза [18,19].

ОМ за счет усиленного образования пиримидиновых нуклеотидов стабилизирует процессы обмена веществ в поврежденных клетках миокарда. Благодаря этому уменьшается потеря магния, что оказывает на миокард стабилизирующее действие и имеет существенное клиническое значение [13, 19, 20].

В России единственным лекарственным препаратом, содержащим ОМ, на сегодня является Магнерот®. В нашей стране накоплен большой опыт его применения кардиологическими пациентами. Основным показанием к назначению Магнерота® являются дефицит ионов Mg2+ и связанные с ним НРС. Доказана способность Магнерота® предупреждать желудочковые аритмии torsades de pointes при синдроме удлиненного интервала QT, в т. ч. у беременных женщин и детей. Магнерот® также эффективен при других типах желудочковой и наджелудочковой экстрасистолии и может применяться как поддерживающее средство после купирования приступа мерцательной аритмии. Однако при тяжелых нарушениях сердечного ритма его лучше комбинировать с другими антиаритмическими средствами [21].

В последние годы был опубликован ряд работ о положительном эффекте применения препаратов магния при нарушениях ритма и проводимости сердца у больных с врожденной дисплазией соединительной ткани и пролапсом митрального клапана (ПМК). По данным эпидемиологических исследований, у пациентов с ПМК дефицит магния выявляется почти в 2/3 случаев. После лечения препаратами магния у пациентов с ПМК отмечается уменьшение количества желудочковых экстрасистол, в связи с чем данную терапию некоторые авторы считают этиопатогенетической [22].

Антиаритмические эффекты магния оротата широко используются в педиатрической практике. Было показано, что у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани терапия Магнеротом® приводила к уменьшению эхокардиографических признаков ПМК, частоты выявления желудочковых аритмий. У детей повышался уровень внутриэритроцитарного магния, что сопровождалось уменьшением выраженности клинических проявлений вегетативной дисфункции. Через 6 месяцев от начала применения магния оротата более чем у половины пациентов уменьшались жалобы, а у 33 % больных – митральная регургитация. Антиаритмический эффект также был отмечен среди большинства больных [23].

Применение Магнерота® показано и беременным женщинам. Относительный дефицит ионов магния не только приводит к повышению риска развития тахиаритмий, но и повышает частоту развития гестозов, фетоплацентарной недостаточности, прерывания беременности, дискоординированной родовой деятельности. Использование ОМ повышает биодоступность чистого магния, не подвергая мать и плод дополнительному воздействию других веществ. Включение Магнерота® в комплексную терапию беременных женщин с ПМК приводило к нормализации нервно-мышечной проводимости и сократимости миокарда, повышало устойчивость к стрессу и улучшало маточно-плацентарный кровоток [24].

Одним из важных показаний к назначению магния оротата является коррекция проаритмогенных эффектов антиаритмических препаратов I и III классов. За счет способности предотвращать избыточное поступление кальция в кардиомиоциты Магнерот® также рекомендуется использовать для коррекции токсических эффектов сердечных гликозидов. У пациентов, получающих сердечные гликозиды, следует контролировать содержание магния в сыворотке крови и по мере необходимости назначать таким пациентам оротат магния с профилактической целью [21].

При анализе показателей холтеровского мониторирования ЭКГ на фоне терапии Магнеротом® выявлено уменьшение максимальной частоты сердечных сокращений, урежение эпизодов наджелудочковой и особенно желудочковой экстрасистолии, тахи- и брадикардий. При лечении Магнеротом® также отмечено уменьшение числа пациентов с поздними потенциалами желудочков, которые являются маркером повышенного риска развития желудочковой экстрасистолии и тахикардии, уменьшение эндотелиальной дисфункции [13, 20, 21, 25].

Назначение препарата Магнерот® также обоснованно в следующих клинических ситуациях (в качестве компонента комбинированной терапии):

• сочетании артериальной гипертензии с гиперлипидемией и проявлениями ишемии миокарда, в т. ч. у пациентов с сахарным диабетом;

• нарушении сердечного ритма на фоне хронической алкогольной интоксикации и хронического стресса [20];

• хронической сердечной недостаточности.

В настоящее время отсутствуют твердые доказательства положительного влияния Магнерота® на эхокардиографические показатели больных хронической сердечной недостаточностью, однако не отмечено и отрицательного его влияния на показатели центральной гемодинамики, сократимости, ремоделирования и массы миокарда левого желудочка.

При этом у больных, не получавших Магнерот®, наблюдалось достоверное ухудшение многих показателей эхокардиограммы: уменьшение фракции выброса, увеличение конечного диастолического и конечного систолического размера левого желудочка. Происходило также снижение таких показателей центральной гемодинамики, как ударный объем, ударный и систолический индексы. Установлено, что при применении Магнерота® отмечается улучшение качества жизни пациентов с хронической сердечной недостаточностью, а относительный риск смерти достоверно снижается [13].

Практически все исследователи отмечают хорошую переносимость Магнерота® и крайне редкое возникновение каких-либо нежелательных побочных эффектов при его применении [9, 20].

Таким образом, дефицит магния является сегодня актуальной проблемой и может приводить как к НРС, так и ко многим другим патологическим состояниям. Для его коррекции необходимо применять препараты, доказавшие свою высокую клиническую эффективность и хорошую переносимость.

Таким препаратом является Магнерот®, обладающий свойствами кардиопротектора. Магнерот® является одним из основных средств лечения и профилактики нарушений ритма сердца и хорошим дополнением к комплексной фармакотерапии другой сердечно-сосудистой патологии.