Инструкция по применению НОРМОДИПИН® (NORMODIPINE®)

Фармакологические свойства препарата Нормодипин

Амлодипин (3-этил-5-метиловый эфир (±)-2-[аминометокси)метил]-4-(о-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты) — антагонист ионов кальция группы дигидропиридина. Путем блокирования медленных кальциевых каналов клеточной мембраны амлодипин тормозит поступление кальция через клеточную мембрану в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Под его действием снижается тонус гладких мышц сосудов (артериол), уменьшается ОПСС, что приводит к снижению АД. При стенокардии препарат повышает переносимость физической нагрузки, снижает частоту ангинозных приступов и потребность в нитроглицерине. Антиангинальный эффект амлодипина обусловлен прежде всего расширением периферических артериол, уменьшением постнагрузки на сердце. Учитывая то, что амлодипин не вызывает рефлекторной тахикардии, работа сердца и потребность миокарда в кислороде уменьшаются. Амлодипин расширяет коронарные сосуды как в нормальных, так и в ишемизированных участках, что улучшает перфузию миокарда и его снабжение кислородом. У больных с АГ (артериальная гипертензия) амлодипин при приеме 1 раз в сутки достоверно снижает АД в положении лежа и стоя на протяжении 24 ч. Эффект развивается постепенно и не сопровождается развитием симптоматической гипотензии. Амлодипин не оказывает негативного влияния на метаболизм, не влияет на липидный спектр плазмы крови, может применяться у больных с сахарным диабетом, подагрой, а также у пациентов с БА. При приеме внутрь амлодипин медленно и почти полностью всасывается в пищеварительном тракте. Прием пищи не влияет на всасывание препарата. Концентрация амлодипина в плазме крови достигает максимального уровня через 6–12 ч после применения. Биодоступность составляет 64–80%. Объем распределения — около 20 л/кг массы тела, 95–98% амлодипина связывается с белками плазмы крови. В печени амлодипин биотрансформируется до неактивных метаболитов. С мочой в неизмененном виде выводится 10% препарата, 60% — в виде неактивных метаболитов. Элиминация двухфазная, период полувыведения в среднем составляет 35–50 ч. Равновесное состояние достигается на 7–8-й день непрерывного применения амлодипина. Особенности фармакокинетики позволяют применять препарат 1 раз в сутки.

Нормодипин 10 мг №30 табл.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

Торговое название

Нормодипин®

Международное непатентованное название

Амлодипин

Лекарственная форма

Таблетки 5 мг, 10 мг

Состав

Одна таблетка содержит активное вещество – амлодипин 5 мг или 10 мг (в виде амлодипина бесилат 6,944 мг или 13,889 мг соответственно), вспомогательные вещества: магния стеарат, натрия крахмала гликолят, тип А, кальция гидрофосфат безводный, целлюлоза микрокристаллическая.

Описание

Таблетки продолговато — округлой формы, с двояковыпуклой поверхностью, белого или почти белого цвета, с гравировкой «5» на одной стороне (для дозировки 5 мг).

Таблетки продолговато — округлой формы, с двояковыпуклой поверхностью, белого или почти белого цвета, с гравировкой «10» на одной стороне и риской на другой (для дозировки 10 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов селективные. Дигидропиридиновые производные. Амлодипин. Код АТХС08СА01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание, распределение и связывание с белками плазмы

Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь в терапевтических дозах. Максимальная концентрация препарата в крови отмечается через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляет примерно 64-80 %. Объем распределения составляет приблизительно 21л/кг. Исследования, проведенные in vitro, показали, что приблизительно 97,5 % амлодипина, циркулирующего в крови, связывается с белками плазмы.

Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Метаболизм/выведение

Конечный период полувыведения составляет примерно 35-50 часов, что позволяет вводить препарат один раз в сутки. Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, препарат выводится с мочой в форме исходного вещества (10 %) и метаболитов (60 %).

Применение при нарушении функции печени

Имеются ограниченные клинические данные в отношении применения амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени. Пациенты с печеночной недостаточностью имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к увеличению AUC приблизительно на 40-60 % и удлинению периода полувыведения.

Применение у пожилых пациентов

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме у молодых и пожилых пациентов одинаково. Однако, у пожилых пациентов снижен клиренс амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения у пожилых. Увеличение AUC и периода полувыведения также наблюдается у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

Применение у детей и подростков

Исследование фармакокинетики проводилось с участием 74 детей и подростков в возрасте от 12 месяцев до 17 лет с артериальной гипертензией (34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет, 28 пациентов от 13 до 17 лет). Пациенты получали амлодипин в дозах от 1,25 до 20 мг один или два раза в день. У детей в возрасте 6-12 лет и подростков в возрасте 13-17 лет кажущийся клиренс (CL/F) после перорального применения составлял 22,5 и 27,4 л/ч, соответственно, у мальчиков, и 16,4 и 21,3 л/ч, соответственно — у девочек. Наблюдалась большая межиндивидуальная вариабельность. Данные в отношении детей до 6 лет ограничены.

Фармакодинамика

Являясь производным дигидропиридина, амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция (блокатор «медленных» кальциевых каналов или антагонист ионов кальция); а также блокирует трансмембранный ток ионов кальция в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов.

Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, однако амлодипин уменьшает ишемию следующими двумя путями:

1. амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление сосудов (постнагрузку), на преодоление которого затрачивается работа сердца. Поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце снижает потребление энергии и потребность миокарда в кислороде.
2. механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Эта дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления на протяжении 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия, амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.

У пациентов со стенокардией разовая суточная доза амлодипина увеличивает время выполнения физической нагрузки, задерживает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм) во время ее выполнения, снижает частоту приступов стенокардии и потребление таблеток нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает отрицательного влияния на обмен веществ и липидный профиль плазмы крови, поэтому он может применяться для лечения пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС)

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение амлодипином сопровождается снижением частоты госпитализаций в связи со стенокардией и снижением количества процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

Гемодинамические исследования и контролируемые клинические исследования с использованием пробы с физической нагрузкой показали, что амлодипин не вызывает ухудшения состояния пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV функционального класса по NYHA), об этом свидетельствовала степень толерантности к физической нагрузке, фракция выброса левого желудочка и клиническая симптоматика.

Клиничеcкие данные показывают, что у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA без клинической симптоматики или с объктивными симптомами, указывающими на наличие ишемической болезни, с установленной терапией ингибиторами АПФ, препаратами наперстянки и диуретиками, амлодипин не влияет на общую смертность.

Пациенты детского возраста (от 6 лет и старше)

В исследований с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет, преимущественно страдающих вторичной артериальной гипертензией, было проведено сравнение амлодипина в дозах 2,5 мг и 5 мг и плацебо. Исследование продемонстрировало, что обе дозы препарата в значительно большей степени снижали систолическое артериальное давление по сравнению с плацебо. Разница между двумя дозами была статистически незначима.

Долгосрочное воздействие амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучалось. Долгосрочное влияние терапии амлодипином в детстве на снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во взрослом возрасте также не установлено.

Показания к применению

• артериальная гипертензия. — хроническая стабильная стенокардия. — вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала).

Способ применения и дозы

Взрослые

Как при гипертонии, так и при стенокардии обычная начальная доза составляет 5 мг один раз в день. В зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение, эта доза может быть увеличена до максимальной дозы 10 мг в день.

У пациентов, страдающих артериальной гипертензией, Нормодипин® применяется в комбинации с тиазидным диуретиком, альфа-блокатором, бета-блокатором или ингибитором ангиотензин превращающего фермента. У пациентов, страдающих стенокардией и не отвечающих на лечение нитратами и/или адекватными дозами бета блокаторов, Нормодипин® можно использовать как в качестве монотерапии так и в с сочетании с другими антиангинальными средствами.

При одновременном назначении с тиазидными диуретиками, бета-блокаторами и ингибиторами, коррекции дозы не требуется.

Особые группы пациентов

Пожилые

При применении в аналогичных дозах Нормодипин® одинаково хорошо переносится как молодыми, так и пожилыми пациентами. Пожилым пациентам рекомендована обычная схема лечения, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Нарушение функции печени

Рекомендованные дозы для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не установлены. Подбор дозы следует проводить с осторожностью, лечение следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы. Фармакокинетика амлодипина у лиц с тяжелым нарушением функции печени не изучалась. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции печени следует начинать с минимальной дозы амлодипина, титрование дозы следует проводить постепенно.

Нарушение функции почек

Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек, поэтому этим пациентам рекомендовано применение обычных доз. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа.

Применение у детей

Рекомендованная начальная доза для лечения артериальной гипертензии у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет составляет 2,5 мг в день; если после 4 недель применения препарата не удалось добиться контроля над артериальным давлением, доза может быть увеличена до 5 мг в день. Применение доз, превышающих 5 мг в день для лечения пациентов детского возраста, не было изучено.

Побочные действия

Часто (≥1/100 и <1/10)

• головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения)
• учащённое сердцебиение
• «приливы»
• боль в животе, тошнота
• отек лодыжек
• отеки, усталость

Нечасто(≥1/1,000 и <1/100)

• бессонница, изменения настроения (включая тревожность), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, парестезия
• нарушения зрения (включая диплопию)
• шум в ушах
• артериальная гипотензия
• диспноэ, ринит
• рвота, диспепсия, изменение ритма дефекации (включая диарею и запор), сухость во рту
• алопеция, пурпура, изменение цвета кожных покровов, гипергидроз, зуд, сыпь, экзантема
• артралгия, миалгия, судороги в мышцах, боль в спине
• нарушения мочеиспускания, никтурия, учащенное мочеиспускание
• импотенция, гинекомастия
• боль в груди, астения, боль, недомогание
• увеличение массы тела, уменьшение массы тела

Редко(≥1/10000 и <1/1000)

• спутанность сознания

Очень редко(<1/10000)

• лейкоцитопения, тромбоцитопения
• аллергические реакции
• гипергликемия
• мышечный гипертонус, периферическая нейропатия
• инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий)
• васкулит
• кашель
• панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз (в основном вследствие холестаза)
• ангионевротический отек, мультиформная эритема, уртикария, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фотосенсибилизация

Сообщалось о единичных случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к амлодипину, производным дигидропиридина или любым другим компонентам препарата
• выраженная артериальная гипотензия
• шок (включая кардиогенный шок)
• обструкция выходного тракта левого желудочка (например, выраженный аортальный стеноз)
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда
• детский возраст до 6 лет

Лекарственное взаимодействие

Влияние других лекарственных препаратов на Нормодипин®

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В этой связи может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4

Данные, касающиеся воздействия индукторов изофермента CYP3A4 на амлодипин отсутствуют. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, препаратов Зверобоя продырявленного ) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении амлодипина и индукторов CYP3A4.

Одновременное применение амлодипина и употребление грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется, так как это может привести к повышению биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что, в свою очередь, может усилить гипотензивный эффект.

Дантролен (инфузии)

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков и сердечно-сосудистой недостаточности, сопровождавшиеся гиперкалиемией, с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и внутривенного введения дантролена. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует избегать одновременного применения дантролена и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, в том числе амлодипина, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Нормодипин® усиливает гипотензивное действие других препаратов, обладающих антигипертензивным действием и используемых для снижения артериального давления.

В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Симвастатин

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг с симвастатином в дозе 80 мг приводило к увеличению концентрации симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Рекомендуется ограничить дозу симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, до 20 мг в день.

Особые указания

Безопасность и эффективность применения Нормодипина® при гипертоническом кризе не установлена. Пациенты с сердечной недостаточностью В ходе проведения длительных, плацебо контролируемых клинических исследований с участием пациентов с сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) было установлено, что в группе, получавшей амлодипин, по сравнению с группой плацебо, увеличилось количество случаев отека легких. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять для лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью, так как они увеличивают риск возникновения сердечнососудистых осложнений и процент летальных исходов. Применение у пациентов с нарушением функции печени У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина и значения AUC увеличиваются, рекомендованные дозы для таких пациентов не установлены. Лечение амлодипином следует начинать с минимальных доз, и при первичном назначении лечении и при повышении дозы следует соблюдать осторожность. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени титрование дозы должно проводиться при тщательном наблюдении врача. Применение у пожилых пациентов Повышение дозы у пожилых пациентов следует проводить с осторожностью. Применение у пациентов с нарушением функции почек В этой группе пациентов амлодипин можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа.

Беременность и лактация

Безопасность применения препарата при беременности и в период лактации не установлена. Применение в период беременности рекомендуется только в случае отсутствия более безопасной альтернативы, или если заболевание матери представляет для матери и плода большую опасность, чем лечение.

Неизвестно, проникает ли амлодипин в грудное молоко. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении лечения амлодипином должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы, получаемой матерью от лечения.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Амлодипин может оказывать некоторое влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. Если у пациента, принимающего амлодипин, отмечается головокружение, головная боль, усталость или тошнота, это может оказать влияние на скорость и качество реакции. Рекомендуется соблюдать осторожность на начальном этапе лечения.

Передозировка

Опыт лечения намеренной передозировки препарата у человека ограничен.

Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация, с возможным развитием рефлекторной тахикардии. Описаны случаи выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода. Лечение: проведение активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая приведение нижних конечностей в приподнятое положение, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль объема циркулирующей крови и диуреза.

Для восстановления тонуса сосудов и нормализации артериального давления, при отсутствии противопоказаний, возможно применение сосудосуживающих препаратов. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов вводят глюконат кальция внутривенно.

В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Назначение активированного угля здоровым добровольцам сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина в дозе 10 мг приводило к значительному снижению всасывания препарата. Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками сыворотки крови — гемодиализ малоэффективен.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную коробку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 15 °C до 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года. Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Побочные эффекты препарата Нормодипин

Отмечают головную боль, отеки, повышенную утомляемость, сонливость, тошноту, боль в животе, гиперемию кожи лица, тахикардию и головокружение. Редко — нарушения функции кишечника, артралгию, астению, одышку, диспепсию, гиперплазию десен, гинекомастию, импотенцию, учащенное мочеиспускание, лабильность настроения, миалгию, кожный зуд, сыпь, нарушение зрения. Крайне редко — полиморфную эритему, желтуху, изменение активности печеночных ферментов, обусловленное в большинстве случаев холестазом.

Особые указания по применению препарата Нормодипин

В период беременности и кормления грудью применение Нормодипина возможно только по абсолютным показаниям. При этом необходимо оценить соотношение польза/риск, поскольку безопасность применения Нормодипина в период беременности и кормления грудью не установлена. У лиц пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения. При сердечной недостаточности повышение AUC и периода полувыведения соответствует возрастной группе. Лицам пожилого возраста и пациентам с сердечной недостаточностью препарат назначают в обычных дозах. У больных с нарушенной функцией печени период полувыведения амлодипина увеличивается. Рекомендации относительно дозирования препарата в этом случае не разработаны, поэтому у этих пациентов препарат следует применять с осторожностью. У больных с почечной недостаточностью Нормодипин применяют в обычных дозах. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится при проведении диализа. Амлодипин не вызывает ухудшения состояния больных с сердечной недостаточностью (II–IV функциональный класс по классификации NYHA) по таким критериям, как толерантность к физической нагрузке, фракция выброса левого желудочка и клиническая симптоматика. Вопрос о способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами в период лечения Нормодипином решают индивидуально, в зависимости от реакции больного на препарат.

Инструкция по применению НОРМОДИПИН® (NORMODIPINE®)

Являясь производным дигидропиридина, амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов и в кардиомиоциты.

Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов.

Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, однако антиангинальное действие амлодипина обусловлено следующим:

• амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает ОПСС (постнагрузку), на преодоление которого затрачивается работа сердца. Поскольку ЧСС не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце снижает потребление энергии и потребность миокарда в кислороде;
• механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда, тем самым увеличивая поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря постепенному действию амлодипина, острая ортостатическая гипотензия наблюдается редко.

У пациентов со стенокардией разовая суточная доза амлодипина увеличивает время выполнения физической нагрузки, задерживает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм ниже изолинии) во время ее выполнения, снижает частоту приступов стенокардии и потребление таблеток нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает отрицательного влияния на обмен веществ и липидный профиль плазмы крови, поэтому он может применяться для лечения пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение у пациентов с ИБС

Эффективность применения амлодипина в целях профилактики клинических случаев у пациентов с ИБС изучалась в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis — Сравнение амлодипина с эналаприлом в отношении предотвращения развития тромбоза), включавшем 1997 пациентов. В данном исследовании 663 пациента в течение 2 лет получали амлодипин в дозе 5-10 мг, 673 пациента получали эналаприл в дозе 10-20 мг и 655 пациентов получали плацебо в сочетании со стандартной терапией, включавшей статины, бета-адреноблокаторы, диуретики и аспирин. Основные результаты эффективности представлены в таблице 1. Результаты исследования свидетельствуют о том, что лечение амлодипином сопровождалось снижением частоты госпитализаций в связи со стенокардией и снижением количества процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Таблица 1. Частота значимых клинических исходов в исследовании CAMELOT

Сокращения: ЗСН — застойная сердечная недостаточность, CI — доверительный интервал, ИМ — инфаркт миокарда, ТИА — транзиторная ишемическая атака.

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

Гемодинамические исследования и контролируемые клинические исследования с использованием пробы с физической нагрузкой показали, что амлодипин не вызывает ухудшения состояния пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV функционального класса по NYHA), об этом свидетельствовала степень толерантности к физической нагрузке, фракция выброса левого желудочка и клиническая симптоматика.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE), в котором участвовали пациенты с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA, получавшие дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, амлодипин не вызывал повышения риска летального исхода или суммарного риска летальности и осложнений, связанных с сердечной недостаточностью.

В дополнительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функционального класса по NYHA) без клинических или объективных признаков ИБС, постоянно получавших ингибиторы АПФ, дигиталис и диуретики, амлодипин не оказывал влияния на общую и сердечнососудистую смертность. У тех же пациентов применение амлодипина сопровождалось увеличением числа случаев отека легких.

Исследование лечения в целях профилактики инфаркта миокарда (ALLHAT) (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack)

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности под названием «Исследование антигипертензивного и гиполипидемического лечения в целях профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT) было проведено для сравнения действия более современных препаратов, таких как амлодипин, в дозе 2.5-10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10-40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве препаратов первой линии с действием тиазидного диуретика хлорталидона, в дозе 12.5-25 мг/сут для лечения легкой и умеренной артериальной гипертензии.

Всего было рандомизировано 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет и старше, которые наблюдались, в среднем, в течение 4.9 лет. У пациентов имелся, как минимум, один дополнительный фактор риска ИБС, включая перенесенный инфаркт миокарда или инсульт (>6 мес до включения в исследование); документально подтвержденное иное сердечно-сосудистое заболевание атеросклеротического генеза (всего 51.5%); сахарный диабет 2 типа (36.1%); Хс-ЛПВП <35 мг/дл (11.6%); гипертрофию левого желудочка, диагностированную на ЭКГ или при эхокардиографии (20.9%); курение (21.9%).

Основная конечная точка представляла собой составную комбинацию ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда, не приведший к летальному исходу. Значимой разницы по частоте основной конечной точки между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: RR 0.98 95% ДИ [0.90-1.07] р=0.65. Среди вторичных конечных точек в группе, получавшей амлодипин, сердечная недостаточность (компонент составной комбинации сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше, чем в группе, получавшей хлорталидон (10.2% vs 7.7%, RR 1.38, 95% CI [1.25-1.52] р<0.001). Однако значимой разницы в смертности по всем причинам между терапией амлодипином и хлорталидоном выявлено не было:

• RR 0.96 95% ДИ [0.89-1.02] р=0.20.

Пациенты детского возраста (от 6 лет и старше)

В исследовании с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет, преимущественно страдающих вторичной артериальной гипертензией, было проведено сравнение амлодипина в дозах 2.5 мг и 5 мг и плацебо. Исследование продемонстрировало, что обе дозы препарата в значительно большей степени снижали систолическое АД по сравнению с плацебо. Разница между двумя дозами была статистически незначима.

Долгосрочное воздействие амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучалось.

Долгосрочное влияние терапии амлодипином в детстве на снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во взрослом возрасте также не установлено.

Взаимодействия препарата Нормодипин

Нормодипин можно безопасно применять с тиазидными диуретиками, блокаторами β-адренорецепторов, ингибиторами АПФ, нитратами, НПВП, антибиотиками, пероральными гипогликемизирующими средствами. Одновременное применение Нормодипина и дигоксина у здоровых добровольцев не изменяло уровень дигоксина в сыворотке крови и его клиренс. Одновременное применение циметидина не изменяет фармакокинетику амлодипина. Нормодипин не влияет на связывание с белками дигоксина, фенитоина, кумарина, индометацина. У здоровых мужчин-добровольцев одновременное применение Нормодипина с варфарином не оказывало существенного влияния на протромбиновое время. Нормодипин не влияет на фармакокинетику циклоспорина.

Нормодипин® (Normodipine®)

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Дантролен (внутривенное введение)

У

лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и внутривенного введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный прием препарата Нормодипин®, содержащий амлодипин, блокатор «медленных» кальциевых каналов, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Грейпфрутовый сок

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению эффектов снижения АД.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Индукторы изофермента
CYP3A4
Данные о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина отсутствуют. Одновременный прием индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, препаратов Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum

)) и амлодипина может привести к снижению плазменной концентрации амлодипина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Нормодипин» и индукторов изофермента CYP3A4.

Ингибиторы изофермента
CYP3A4
Одновременный прием амлодипина и сильных, либо умеренных ингибиторов CYP3A4 (ингибиторы протеазы, например, ритонавир, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с этим может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы препарата Нормодипин®.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Симвастатин

Многократный прием амлодипина в дозе 10 мг в комбинации с симвастатином в дозе 80 мг приводил к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Таким образом, пациентам, получающим амлодипин, следует принимать симвастатин в суточной дозе не выше 20 мг.

Препараты кальция

Могут уменьшать эффект БМКК.

Препараты лития

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор или шум в ушах).

Баклофен

Усиление антигипертензивного эффекта. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости — корректировать дозу амлодипина.

Амифостин

Возможно усиление антигипертензивного действия амлодипина.

Глюкокортикостероиды

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, изофлуран

Существует повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Тасонермин

При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонермина

в плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости.

Ингибиторы
mTOR(mammalianTargetofRapamycin— мишень рапамицина в клетках млекопитающих)
Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Другие взаимодействия с амлодипином

Для лечения артериальной гипертензии амлодипин можно безопасно применять с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ.

У пациентов со стабильной стенокардией возможно одновременное применение амлодипина с другими антиангинальными препаратами, такими как
нитраты
длительного и короткого действия,
бета-адреноблокаторы.
Вероятно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при одновременном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при назначении с альфа1-адреноблокаторами и нейролептиками.

Амлодипин не вызывает отрицательного инотропного эффекта. Тем не менее некоторые БМКК могут увеличивать выраженность отрицательного инотропного эффекта антиаритмических препаратов, которые вызывают удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

В отличие от других БМКК. не выявлено значимого взаимодействия амлодипина (3-е поколение БМКК) и НПВП,

включая
индометацин
.

Безопасно назначать амлодипин с пероральными гипогликемическими препаратами.

Однократный прием силденафила

в дозе 100 мг пациентами с эссенциальной артериальной гипертензией не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина.

Совместный многократный прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина

в дозе 80 мг приводил к незначимому изменению фармакокинетических параметров аторвастатина в состоянии равновесной концентрации.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь):

амлодипин не оказывает значимого влияния на фармакокинетику этанола при однократном и многократном применении в дозе 10 мг.

Исследования взаимодействия циклоспорина

и амлодипина у здоровых добровольцев и в особых группах пациентов не проводились, за исключением пациентов после трансплантации почки. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может либо не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует проводить контроль концентрации циклоспорина у пациентов после трансплантации почки.

При одновременном применении амлодипина и дигоксина

почечный клиренс и концентрация дигоксина в сыворотке крови не меняются.

При одновременном применении варфарина

с амлодипином протромбиновое время не изменяется.

При одновременном применении с циметидином

фармакокинетика амлодипина не изменяется.

Амлодипин не влияет на степень связывания дигоксина, фенитоина, варфарина

и
индометацина
с белками плазмы крови
invitro.
Алюминий и магнийсодержащие антациды:

однократный прием таких антацидов совместно с амлодипином не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Передозировка препарата Нормодипин, симптомы и лечение

Данные ограничены. Учитывая медленное всасывание препарата, целесообразно промыть желудок. Значительная передозировка может привести к выраженной периферической вазодилатации с существенным и продолжительным снижением АД. Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует проведения неотложных мер, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой и дыхательной системы, включая мониторинг жизненно важных показателей, приподнятое положение нижних конечностей, восполнение ОЦК и контроль диуреза, при необходимости — симптоматическое лечение. Для восстановления тонуса сосудов и повышения АД можно применять сосудосуживающие препараты, если нет противопоказаний к их назначению. Для устранения блокады кальциевых каналов показано в/в введение кальция глюконата. Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, диализ неэффективен.