Ро-статин (Ro-statin)
Со стороны мочевыделительной системы
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
При применении розувастатина во всех дозировках и, в особенности при приёме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно- двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.
Определение активности креатинфосфокиназы
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что
может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).
До начала терапии
При назначении препарата Ро-статин, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза, необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.
Во время терапии
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Ро-статин или других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке во время лечения или при прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной системы и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.
Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме препарата Ро-статин и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение препарата Ро-статин и гемфиброзила. Следует тщательно взвесить соотношение риска и возможной пользы при совместном применении препарата Ро-статин и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты (более 1 г/сутки). Противопоказан прием препарата Ро-статин в дозе 40 мг совместно с фибратами. Через 2- 4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Ро-статин необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы). Влияние на функцию печени
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Ро-статин следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом Ро-статин. Особые популяции. Этнические группы
В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов — европейцев.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ. Лактоза
Препарат не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Интерстициальное заболевание легких
При применении некоторых статинов особенно в течение длительного времени сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.
Сахарный диабет 2 типа
У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, в т.ч. Ро-статин могут повышать концентрацию глюкозы в крови.
Инструкция по применению СТАТИНАМ (STATINAM)
Скелетная мускулатура
При приеме таблеток, содержащих аторвастатин и амлодипин, регистрировались редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью и последующей миоглобинурией, вызванные аторвастатином. Фактором риска для развития рабдомиолиза является наличие почечной недостаточности. Для таких пациентов необходимо более тщательное наблюдение за состоянием скелетной мускулатуры. Аторвастатин, как и другие статины, в редких случаях может привести к развитию миопатии, проявляющейся болью в мышцах или мышечной слабостью в сочетании с повышением уровня КФК более чем в 10 раз от верхнего порогового значения (ВПЗ). Одновременное применение аторвастатина в более высоких дозах с такими препаратами как циклоспорин и сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицином, итраконазолом и ингибитором протеазы ВИЧ) увеличивает риск развития миопатии/рабдомиолиза.
Каждого пациента с диффузной миалгией, болью в мышцах, слабостью или значительным повышением КФК необходимо обследовать на наличие миопатии. Пациентам необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Необходимо прекратить прием препарата, если происходит значительное повышение уровня КФК, а так же если диагностирована миопатия или имеется подозрение на нее.
Вероятность развития миопатии при лечении статинами возрастает при одновременном приеме циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинации ритонавира с саквинавиром или лопинавира с ритонавиром, ниацина или противогрибковых препаратов из группы азолов. При комбинациях, указанных выше, следует тщательно соотнести потенциальные пользу и риск и тщательно наблюдать за развитием у пациентов любых признаков или симптомов мышечной боли, болезненности или слабости, особенно в первые месяцы применения препарата и в течение любого периода изменения дозы любого лекарственного препарата. При одновременном применении с вышеперечисленными препаратами необходимо начинать с минимальной дозы аторвастатина и поддерживать ее. Следует периодически измерять уровень КФК, однако это не гарантирует предотвращение развития тяжелой миопатии.
Пациентам с острой миопатией и имеющим факторы риска, предрасполагающие к развитию почечной недостаточности с последующим рабдомиолизом (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, тяжелые операции, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги) необходимо временно прервать применение препарата или отменить препарат.
Печеночная недостаточность
Статины, в т.ч. и аторвастатин, а также другие препараты, снижающие уровень липидов, способны вызывать биохимические нарушения функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше ВПЗ, наблюдаемое в 2 или более измерениях) активности печеночных трансаминаз отмечено у 0.7% пациентов, принимавших аторвастатин в клинических испытаниях. Частота таких нарушений составляла 0.2%, 0.2%, 0.6% и 2.3% при приеме 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.
В клинических исследованиях у пациентов, принимавших комбинацию аторвастатин/амлодипин, данного побочного эффекта не наблюдалось. У одного участника во время клинических исследований развилась желтуха. Изменение показателей функции печени у других пациентов не было связано с желтухой или другими клиническими признаками или симптомами. После снижения дозы препарата, временного прекращения приема или отмены препарата уровень трансаминаз без каких либо осложнений восстанавливался или незначительно отличался от значений, наблюдаемых до начала лечения.
18 из 30 пациентов с постоянным повышением активности печеночных трансаминаз продолжали прием аторвастатина в низкой дозе.
Рекомендуется измерять показатели функции печени до и через 12 недель после начала лечения, при любом увеличении дозы препарата, а так же периодически (например, раз в полгода). Изменение уровня печеночных ферментов обычно происходит в течение первых 3 месяцев после начала приема аторвастатина, входящего в состав Статинама. За пациентами, у которых отмечено повышение уровня трансаминаз, необходимо наблюдать до исчезновения нарушений. Если сохраняется повышенный уровень АЛТ или ACT (более чем в 3 раза от ВГН) рекомендуется снизить дозу препарата или отменить препарат.
Заболевания печени в активной фазе или необъяснимый постоянный повышенный уровень активности трансаминаз являются противопоказанием к использованию Статинама.
Прогрессирование стенокардии и/или инфаркт миокарда
Прогрессирование стенокардии и острый инфаркт миокарда могут развиться после повышения дозы амлодипина, особенно у пациентов с тяжелой обструктивной болезнью коронарных артерий.
Артериальная гипотензия
Возможно развитие симптоматической гипотензии, особенно у пациентов с выраженным стенозом аорты. Следует подбирать дозу, начиная с минимальной, в этом случае развитие острой артериальной гипотензии маловероятно.
Синдром отмены бета-адреноблокаторов
Амлодипин, входящий в состав Статинама, не является бета-адреноблокатором и поэтому не может предотвратить развитие синдрома отмены бета-адреноблокаторов; при развитии синдрома отмены необходимо постепенно уменьшать дозу бета-адреноблокатора.
Эндокринная функция
Аторвастатин, как и другие статины, влияет на синтез холестерина и теоретически может снизить уровень гормонов надпочечников и/или половых стероидных гормонов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает основной уровень кортизола в плазме и не оказывает негативного действия на резерв надпочечников. Действие статинов на мужскую фертильность не было изучено на достаточном количестве пациентов. Эффекты, если таковые имеются, оказываемые на гипофизарно-гонадную систему у женщин в период пременопаузы, неизвестны. Необходимо соблюдать осторожность при назначении статинов с препаратами, которые могут понизить уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.
Токсическое действие на ЦНС
Исследования с аторвастатином.
У одной самки собаки при введении аторвастатина в виде кальциевой соли в течение 3 месяцев в дозе эквивалентной 120 мг аторвастатина/кг/сут наблюдалось кровоизлияние в мозг. Кровоизлияние в мозг и вакуолизация зрительного нерва так же наблюдались у другой самки, которая после 11 недель введения аторвастатина в дозе эквивалентной 280 мг аторвастатина/кг/сут оказалась в критическом состоянии. Введение аторвастатина в дозе 120 мг/кг приводило к увеличению в 16 раз AUC0-24 в сравнении с AUC для человека при приеме максимально допустимой дозы — 80 мг/сут. В 2-летнем исследовании у 2 взрослых самцов собаки отмечались единичные тонические судороги (первый получал аторвастатин кальция в дозе, эквивалентной 10 мг аторвастатина/кг/сут и второй в дозе, эквивалентной 120 мг аторвастатина/кг/сут). У мышей при постоянно введении в течение 2 лет аторвастатина кальция в дозах, эквивалентных 400 мг аторвастатина/кг/сут и при введении крысам в дозах, эквивалентных 100 мг аторвастатина/кг/сут не отмечалось поражений ЦНС. При таких дозах AUC0-24 увеличивалась в 6-11 раз (для мышей) и в 8-16 раз (для крыс) по сравнению с AUC у человека при приеме максимальной рекомендуемой дозы 80 мг аторвастатина/сут.
У собак, которым вводили другие статины, наблюдались сосудистые поражения ЦНС, характеризующиеся периваскулярными кровоизлияниями, отеком и инфильтрацией мононуклеарных клеток из периваскулярного пространства. Препараты данного класса вызывали дистрофию зрительного нерва (Валлерова дегенерация ретиногеникулярных волокон) у здоровых собак в дозозависимой форме в дозах, при которых отмечается повышение уровня препарата в плазме примерно в 30 раз по сравнению со средним уровнем препарата в плазме людей, принимающих максимальную рекомендованную дозу препарата.
Применение у пациентов после недавно перенесенного инсульта или переходящего ишемического нарушения мозгового кровообращения
Исследования с аторвастатином
. В ретроспективном анализе по профилактике инсульта путем активного снижения уровня холестерина сравнивалось действие аторвастатина в дозе 80 мг и плацебо на 4731 пациентах без врожденного порока сердца, перенесших инсульт или имеющих переходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения в течение предыдущих 6 месяцев. Более высокий уровень геморрагического инсульта наблюдался в группе, принимавшей аторвастатин в дозе 80 мг (55; 2.3% аторвастатин и 33; 1.4% плацебо; ОШ:
- 1.68;
- 95% ДИ: 1.09;
- 2.59;
- р=0.0168). Частота смертельных случаев от геморрагического инсульта была одинаковой в обеих группах (17 для аторвастатина и 18 для плацебо, соответственно). Частота случаев геморрагического инсульта без смертельного исхода была достоверно выше в группе, принимавшей аторвастатин (38;
- 1.6%), чем в группе плацебо (16;
- 0.7%). Более высокая частота геморрагических инсультов в группе, принимавшей аторвастатин, была связана с некоторыми исходно повышенными параметрами, в т.ч. геморрагический и лакунарный инсульты на момент начала исследования.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
