Гипотензивное действие препарата

Гипотензивный эффект – что это такое? Этим вопросом задаются женщины и мужчины, впервые столкнувшиеся с проблемой повышения артериального давления или гипертонической болезнью и не имеющие представления, что значит гипотензивное действие препаратов, назначаемых им лечащим врачом. Гипотензивное действие – это снижение артериального давления под влиянием определенного препарата.

Опытные профессиональные врачи-терапевты высшей категории клиники терапии Юсуповской больницы, владеющие передовыми методиками лечения и диагностики, окажут квалифицированную помощь больным артериальной гипертензией, подберут эффективную схему лечения, исключающую развитие негативных последствий.

Гипотензивная терапия: общие правила

Как симптоматическая гипертония, так и гипертоническая болезнь требует коррекции с помощью препаратов, обладающих гипотензивным действием. Гипотензивная терапия может проводиться лекарственными средствами, отличающимися механизмом действия: антиадренергическими средствами, вазодилаторами, антагонистами кальция, антагонистами ангиотензина, а также диуретиками.

Получить информацию, что такое гипотензивное действие препарата, какие лекарства принимать при повышенном давлении можно не только у лечащего врача, но и у фармацевта.

Артериальная гипертензия является хроническим заболеванием, при котором необходима постоянная лекарственная поддержка, ежедневный контроль и регулярный прием назначенных медикаментов. От соблюдения этих правил зависит не только состояние здоровья, но и жизнь человека.

Несмотря на общедоступность правил терапии для снижения давления, многим больным приходится напоминать, как должна выглядеть схема лечения гипертонии:

прием гипотензивных препаратов должен быть регулярным, независимо от самочувствия больного и уровня артериального давления. Это позволяет повысить эффективность контроля уровня АД, а также предупредить сердечно-сосудистые осложнения и поражение органов-мишеней;
необходимо строго соблюдать дозировку и применять ту форму выпуска препарата, которую назначил лечащий врач. Самостоятельное изменение рекомендованной дозы или замена препарата может исказить гипотензивный эффект;
даже при условии постоянного приема препаратов гипотензивного действия необходимо систематически проводить измерение артериального давления, что позволит оценить эффективность терапии, своевременно выявить те или иные изменения и скорректировать лечение;
в случае повышения артериального давления на фоне постоянного гипотензивного лечения – развития неосложненного гипертонического криза, дополнительная доза принимаемого ранее препарата длительного действия не рекомендована. Быстро снизить АД можно с помощью короткодействующих гипотензивных средств.

Гипотензивная терапия: препараты для снижения давления

В ходе гипотензивной терапии на сегодняшний день используют несколько основных групп препаратов, способствующих снижению артериального давления:

бета-адреноблокаторы;
ингибиторы АПФ;
антагонисты кальция;
диуретики;
блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Все вышеперечисленные группы обладают сопоставимой эффективностью и своими особенностями, определяющими их использование в той или иной ситуации.

Бета-адреноблокаторы

Препараты данной группы обеспечивают снижение вероятности развития коронарных осложнений у больных, страдающих стенокардией, предупреждают сердечно-сосудистые катастрофы у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда, тахиаритмией, используются у больных, имеющих хроническую сердечную недостаточность. Бета-адреноблокаторы не рекомендуется принимать пациентам с сахарным диабетом, нарушением липидного обмена и метаболическим синдромом.

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента имеют выраженные гипотензивные свойства, они оказывают органопротективные эффекты: их применение обеспечивает снижение риска возникновения осложнений атеросклероза, уменьшение гипертрофии левого желудочка сердца, замедленное снижение функции почек. Ингибиторы АПФ отличаются хорошей переносимостью, отсутствием негативных воздействий на липидный обмен и уровень глюкозы.

Антагонисты кальция

Помимо гипотензивных свойств, препараты данной группы обладают антиангинальным и органопротекторным действием, способствуют снижению риска развития инсультов, атеросклеротического поражения сонных артерий и гипертрофии левого желудочка. Антагонисты кальция могут использоваться отдельно или в комбинации с другими препаратами, обладающими гипотензивными свойствами.

Диуретики

Препараты мочегонного действия, как правило, применяются на фоне приема других гипотензивных препаратов для того, чтобы усилить терапевтический эффект.

Диуретики назначают также лицам, страдающим такими патологиями, как рефрактерная гипертензия и хроническая сердечная недостаточность. Во избежание развития побочных действий, при постоянном приеме данных препаратов назначаются минимальные дозировки.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Препараты этой группы, обладающие нейро- и кардиопротекторным эффектом, применяются в целях улучшения контроля показателей глюкозы в крови. Они позволяют увеличить продолжительность жизни больных, страдающих хронической сердечной недостаточностью. Гипотензивная терапия с использованием блокаторов рецепторов ангиотензина II может назначаться пациентам, перенесшим инфаркт миокарда, страдающих почечной недостаточностью, подагрой, метаболическим синдромом и сахарным диабетом.

Результаты клинических исследований, в которых оценивалась частота развития определенных клинических исходов, свидетельствуют о том, что стойкое снижение уровня артериального давления (АД) приводит к статистически значимому снижению риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта [1, 2]. Именно адекватное снижение уровня АД считается одним из необходимых условий эффективной профилактики осложнений сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ). Результаты мета–анализа обсервационных исследований, включавших около 1 млн человек, показали, что снижение систолического АД всего на 2 мм рт. ст. приводит к снижению риска смерти от ИБС и инсульта на 7 и 10 % соответственно [3].

До недавнего времени считалось, что любые антигипертензивные средства, рекомендованные в качестве препаратов первого ряда, одинаково эффективны в плане снижения риска осложнений ССЗ [4, 5]. Первые сомнения в эффективности и безопасности представителей определенных классов антигипертензивных средств появились после получения данных исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [6] об увеличении на 25 % комбинированного риска развития нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и кардиальной смерти, а также двукратном повышении риска развития сердечной недостаточности при использовании альфа–адреноблокатора доксазозина по сравнению с плацебо. Хотя результаты исследования ALLHAT указывали на одинаковое влияние тиазидного диуретика хлорталидона, антагониста кальция (АК) амлодипина и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) на основной комбинированный показатель частоты осложнений ИБС, появились данные о разном влиянии тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ на прогрессирование бессимптомного атеросклероза сонных артерий. Так, против использования монотерапии гидрохлоротиазидом (ГХТ) свидетельствуют недавно опубликованные результаты исследования PHYLLIS (Plaque HYpertension Lipid Lowering Italian Study) [7], в которых показано, что на фоне применения ГХТ происходит статистически значимое прогрессирование атеросклероза сонных артерий, тогда как прием ингибитора АПФ не сопровождается такими изменениями.

В исследовании ALLHAT [6] гипотензивная терапия ингибитором АПФ приводила к статистически значимому снижению частоты развития новых случаев сахарного диабета (СД) по сравнению с тиазидным диуретиком (отношение рисков [ОР] при 95 %–ном доверительном интервале [ДИ] от 0,56 до 0,86).

Приведенные данные показали, что монотерапию тиазидным диуретиком не во всех случаях можно считать оптимальной тактикой гипотензивного лечения. Не удивительно, что в реальной клинической практике тиазидные диуретики применяют в качестве препаратов первого ряда не более 9 % больных [8].

Кроме того, в исследовании ALLHAT на фоне лечения тиазидным антибиотиком была отмечена высокая частота развития гипокалиемии, что требовало применения препаратов калия. В группе хлорталидона гипокалиемия (концентрация калия в плазме крови менее 3,5 мэкв/л) через 2 года отмечалась примерно у 13 % больных, а к 5 году терапии 8 % пациентов были вынуждены принимать препараты калия. Таким образом, возникают сомнения в обоснованности применения диуретиков в качестве препаратов первого ряда, по крайней мере, у части больных артериальной гипертензией (АГ).

Результаты недавно опубликованного в журнале Lancet мета–анализа свидетельствуют о значительно меньшем влиянии бета–адреноблокаторов по сравнению с другими антигипертензивными средствами на частоту развития инсульта при отсутствии преимуществ в плане профилактики ИМ и смертельных исходов [9]. Авторы мета–анализа, на основе полученных данных, высказывают сомнения в обоснованности применения бета–адреноблокаторов в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда.

Другой недавний мета–анализ выполнялся с целью сравнить эффективность ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II в отношении снижения риска развития инсульта, сердечной недостаточности и ИМ [10]. Методика проведения анализа позволяла сравнивать эффективность препаратов этих классов независимо от их гипотензивного действия. Было показано, что ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов не различаются статистически значимо по влиянию на частоту развития инсульта и сердечной недостаточности, но на фоне приема ингибиторов АПФ отмечено достоверное снижение риска развития ИМ на 9 %. Прием блокаторов рецепторов ангиотензина II сопровождался тенденцией к увеличению риска развития ИМ (на 7 %). И хотя ретроспективный анализ данных исследования CHARM [11] свидетельствует о снижении риска развития ИМ за счет применения кандесартана у больных сердечной недостаточностью, остаются сомнения в одинаковой эффективности ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов при профилактике ИМ.

Таким образом, представленные данные доказательной медицины позволяют предположить, что наиболее приемлемыми антигипертензивными средствами первого ряда, эффективно снижающими риск развития большинства осложнений ССЗ и положительно влияющими на течение атеросклероза, можно считать дигидропиридиновые АК и ингибиторы АПФ.

В 1990–е гг. результаты отдельных обсервационных исследований [5] стали поводом для сомнений в безопасности применения дигидропиридиновых АК. Следует отметить, что, несмотря на широкое использование препаратов этого класса, до 1997 г. отсутствовали большие контролируемые исследования по оценке их эффективности и безопасности [13]. В настоящее время общепризнано, что наиболее точно влияние терапии на частоту развития неблагоприятных клинических исходов можно оценить в ходе рандомизированных клинических испытаний, в которых выполнялось проспективное сравнение эффективности препаратов друг с другом, а в некоторых случаях с плацебо или отсутствием терапии.

Доказательные основы применения амлодипина при лечении АГ

Возможность профилактики инсульта с помощью гипотензивной терапии была доказана еще в самых ранних рандомизированных клинических исследованиях антигипертензивных средств, которые сегодня либо не применяют, либо относят к “старым” [14]. Результаты недавно выполненного мета–анализа [11], в котором сравнивалась эффективность применения антигипертензивных препаратов, относящихся к разным классам, с плацебо или отсутствием лечения, свидетельствуют о высокой эффективности применения АК для профилактики инсульта. Риск возникновения инсульта при использовании бета–адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, диуретиков и АК снижался на 29, 31, 34 и 40 % соответственно.

Более высокая эффективность АК по сравнению с ингибиторами АПФ была подтверждена и в ходе другого мета–анализа, выполненного на основании данных 28 клинических исследований, включавших 179 122 больных [16]. При этом было показано, что в целом применение АК или ингибиторов АПФ приводит к снижению риска инсульта на 11 % по сравнению с использованием бета–адреноблокаторов и/или диуретиков либо плацебо (p = 0,005). Прием ингибиторов АПФ по сравнению с плацебо сопровождался снижением риска возникновения инсульта на 16 % (p = 0,02). В то же время применение АК по сравнению с плацебо снижало риск инсульта на 35 % (p = 0,001).

Эффективность применения амлодипина и других дигидропиридиновых АК в значительной степени определяется их гипотензивным действием. Следует отметить, что разница в уровне АД между группами лечения может обусловливать различия в эффективности между группами в нескольких клинических испытаниях [17–19] даже в тех случаях, когда преимущество одной тактики терапии по сравнению с другой первоначально объяснялось специфическим действием препарата, не зависимым от уровня АД [18, 19].

Однако эффективность амлодипина как средства профилактики ССЗ, по–видимому, определяется не только его способностью снижать АД, но и наличием дополнительных свойств. В самом крупном сравнительном клиническом исследовании антигипертензивных препаратов ALLHAT [6] амлодипин сравнивался с наиболее изученным диуретиком хлорталидоном. Несмотря на несколько более выраженное гипотензивное действие хлорталидона по сравнению с амлодипином (разница в уровне систолического АД – 0,8 мм рт. ст.), применение АК сопровождалось тенденцией к снижению риска развития инсульта (на 8 %). Эти данные могут свидетельствовать о большей эффективности АК по сравнению с тиазидными диуретиками в отношении снижения риска развития инсульта у больных АГ.

Полученные результаты представляются очень важными, поскольку в настоящее время именно снижение риска инсульта становится одной из главных целей гипотензивной терапии. В США инсульт стал третьей по частоте причиной смерти и одной из главных причин развития стойкой инвалидности. В России к концу 1990–х гг. смертность от инсульта оказалась на втором месте в структуре общей смертности, уступая лишь ИБС [20].

В последние годы несколько изменилось представление о целях лечения АГ. Это касается в первую очередь необходимости более тщательного контроля уровня АД и его нормализации у большинства больных, а во многих случаях и достижения оптимального уровня, который может быть ниже значений, признанных в настоящее время “нормальными”. Считается, что задачами эффективной гипотензивной терапии могут быть:

снижение относительного риска развития ССЗ не менее чем на 50 % (соответствует снижению систолического АД примерно на 20 мм рт. ст.);
достижение общепринятых целевых уровней АД (140/90 мм рт. ст. у большинства больных, 130/80 при СД и заболеваниях почек) [21].

На самом деле, оптимальная величина АД не установлена, хотя считается, что это наименьший уровень АД, при котором обеспечивается нормальное функционирование органов и систем данного организма. Для достижения такого уровня, как правило, необходимо применение более одного антигипертензивного препарата. Обычно прием одного препарата обеспечивает снижение уровня систолического АД примерно на 10 мм рт. ст., поэтому очевидно, что для его снижения на 20 мм рт. ст. требуется сочетанное применение лекарственных средств. Вот почему сегодня правильнее говорить не о преимуществах одного класса антигипертензивных препаратов перед другим, а о преимуществах определенных типов комбинированной гипотензивной терапии.

В свете этих представлений следует обратиться к недавно опубликованным результатам исследования ASCOT–BPLA (Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm) [22], в котором сравнивали эффективность профилактики осложнений ССЗ при тактике антигипертензивной терапии, основанной на применении амлодипина в сочетании с периндоприлом и атенолола в сочетании с бендрофлуметиазидом (БФТ). Оценивалось влияние указанных комбинаций на частоту развития нефатального ИМ и смертность от ИБС. В него были включены 19 257 больных в возрасте от 40 до 79 лет с нелеченой АГ (систолическое АД ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД ≥ 100 мм рт. ст.) или леченой АГ (систолическое АД ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолическое АД ≥ 90 мм рт. ст.) при наличии не менее 3 таких дополнительных факторов риска, как:

гипертрофия левого желудочка по данным эхокардиографии или ЭКГ,
СД типа 2;
заболевания периферических артерий;
ранее перенесенный инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения;
мужской пол;
возраст ≥ 55 лет;
микроальбуминурия или протеинурия;
курение;
соотношение общего холестерина и холестерина липопротеидов высокой плотности в крови ≥ 6;
наличие в семейном анамнезе указаний на случаи преждевременного развития ИБС.

Больных рандомизировали в группы терапии, основанной на применении амлодипина с добавлением периндоприла при необходимости усиления гипотензивного эффекта (группа амлодипина; n = 9639) или атенолола с добавлением тиазидного диуретика БФТ и калия (группа атенолола; n = 9618). Начальная доза амлодипина составляла 5 мг/сут, при необходимости ее увеличивали до 10 мг/сут.

Начальная доза атенолола составляла 50 мг/сут, при необходимости ее увеличивали до 100 мг/сут. Если применение амлодипина и атенолола в таких дозах оказывалось недостаточно эффективным, к амлодипину добавляли периндоприл (4–8 мг/сут), а к атенололу – БФТ (1,25–2,5 мг/сут). Если и при этом не удавалось достигнуть желаемого эффекта, то в обеих группах к терапии добавляли доксазозин (по 4–8 мг/сут в форме гастроинтестинальной транспортной системы).

Исследование было прекращено досрочно, когда различие между группами в отношении первичной комбинированной конечной точки (нефатальный ИМ или коронарная смерть) еще не достигло статистической значимости. Непростое решение о преждевременном завершении исследования было связано с тем, что обнаружилось статистически значимое различие между группами почти по всем дополнительным показателям, включая риск развития инсульта. В группе амлодипина его частота была на 23 % ниже, чем в группе атенолола (ОР 0,77 при 95 % ДИ от 0,66 до 0,89; p = 0,0003). Таким образом, результаты исследования ASCOT– BPLA окончательно подтвердили ранее полученные данные о более высокой эффективности профилактической терапии инсульта, основанной на применении АК, по сравнению с лечением, базирующимся на использовании бета–адреноблокаторов и диуретиков.

Некоторые оппоненты исследования ASCOT–BPLA отмечают, что разница в эффективности двух тактик гипотензивной терапии могла быть в значительной степени обусловлена достижением более низкого уровня АД в группе сочетанного применения амлодипина и периндоприла по сравнению с использованием атенолола и БФТ. S. Yusuf отметил раннее появление различий в уровне АД между группами амлодипина и атенолола [23]. Однако этот эксперт соглашается с авторами исследования в том, что различием в уровне АД можно лишь отчасти объяснить разницу в частоте развития изучаемых клинических исходов. Данные многих клинических исследований показывают, что различие между группами амлодипина и атенолола в уровне систолического АД, достигавшее 2,7 мм рт. ст., могло обусловить разницу в частоте развития осложнений ИБС, равную 4–8 %, и в частоте развития инсультов, равную 11–14 %, а по данным обсервационных исследований – 8 и 11 % соответственно [24, 25]. F.H. Messerli отмечает, что для него как для врача не имеет значения, зависит ли бо’льшая эффективность одной тактики лечения по сравнению с другой от выраженности гипотензивного эффекта или от наличия дополнительных свойств применяемых препаратов [26]. По его мнению, ответ на этот вопрос представляет интерес в первую очередь для исследователей и ученых, но не для практических врачей.

Можно отметить и еще один важный результат исследования ASCOT, касающийся профилактики инсульта. Оказалось, что наиболее эффективная профилактика этого осложнения достигается при сочетанном применении АК, ингибитора АПФ и статина. По сравнению с использованием бета–адреноблокатора и диуретика сочетанное применение амлодипина, периндоприла и аторвастатина приводило к снижению относительного риска развития фатального и нефатального инсульта на 44 % [26].

Имеются данные, что по переносимости амлодипин может превосходить другие известные АК. В сравнительном исследовании комплаентности терапии амлодипином и фелодипином у пожилых больных АГ было показано, что через год лечения в группе амлодипина вероятность прекращения терапии оказалась на 21 % ниже, чем в группе фелодипина [27].

Возможные механизмы высокой эффективности амлодипина при лечении АГ

Поскольку существует взаимосвязь между повышенным уровнем АД и риском развития инсульта, один из механизмов, определяющих высокую эффективность АК при профилактике этого осложнения, может состоять в их достаточно выраженном гипотензивном действии. Большее снижение уровня АД на фоне приема АК по сравнению с другими препаратами отмечалось в нескольких рандомизированных клинических исследованиях – например, VALUE (Valsartan Antihypertensive Lon гамма–term Use Evaluation) [28] и ASCOT–BPLA [19]. Такой более выраженный гипотензивный эффект сопровождался в исследовании VALUE отчетливой тенденцией к снижению на 15 % частоты развития инсульта в группе амлодипина по сравнению с группой валсартана (p = 0,08). В исследованиях ASCOT–BPLA [19] и FEVER (Felodipine EVent Reduction) [29, 30] даже небольшая разница в уровне АД между группой АК и контрольной группой сопровождалась статистически значимым снижением риска развития инсульта.

И все–таки, почему же в исследовании ASCOT–BPLA столь небольшая разница в уровне систолического АД – 2,7 мм рт. ст. – между группами амлодипина и атенолола сопровождалась столь значительными различиями в частоте развития инсульта? Отчасти ответ на этот вопрос был получен в исследовании CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) [31], которое планировалась как часть основного исследования ASCOT. В CAFE, включавшем более 2000 участников основного исследования ASCOT, оценивали влияние 2 тактик гипотензивной терапии на уровень центрального давления в аорте, которое определялось с помощью специальной неинвазивной методики с использованием системы Sphygmocor (AtCor Medical), одобренной FDA США.

После измерения давления в лучевой артерии компьютерная система генерировала пульсовую волну, оценка которой позволяла измерять давление в крупных артериях. При этом оказалось, что при почти одинаковом уровне АД, измеренном в плечевой артерии, центральное систолическое АД оказалось на 4,3 мм рт. ст., а центральное пульсовое давление в аорте на 3,0 мм рт. ст. ниже при тактике лечения, основанной на приеме амлодипина, по сравнению с тактикой, основанной на использовании атенолола.

Результаты исследования CAFE свидетельствуют о том, что при одинаковых результатах измерения АД на руке давление в центральных артериях может существенно различаться при использовании гипотензивных препаратов, которые по–разному влияют на так называемые отраженные волны. В частности, амлодипин за счет активного сосудорасширяющего действия эффективнее уменьшает выраженность отраженных волн по сравнению с бета–адреноблокаторами и диуретиками. На фоне применения препарата с вазодилатирующим эффектом происходит ослабление мощности отраженных волн, что сопровождается снижением центрального АД. Авторы исследования CAFE предполагают, что статистически значимое различие в клинической эффективности амлодипина и атенолола, наблюдавшееся в исследовании ASCOT, во многом можно объяснить их разным влиянием на давление в центральных артериях.

Положительное влияние длительно действующих АК на риск развития инсульта может быть отчасти обусловлено их эффектом по предупреждению повышения АД в утренние часы. Имеются убедительные данные о наличии связи между утренним повышением АД и риском развития инсульта [32]. При повышении АД в утренние часы и при его отсутствии частота развития инсульта в течение 3,5 лет составляла 19,0 и 7,3 % соответственно (p = 0,004). Утреннее повышение систолического АД на 10 мм рт. ст. сопровождается увеличением риска развития инсульта на 22–25 % [32, 33]. В сравнительном исследовании амлодипина и валсартана было показано, что применение АК позволяет статистически значимо снизить уровень систолического АД в утренние часы по сравнению с блокатором рецепторов ангиотензина II (p < 0,02) [34].

Результаты клинического исследования, включавшего 106 больных с мягкой и умеренной АГ, свидетельствуют о том, что сочетанное применение небольшой дозы амлодипина (5 мг/сут) и средней терапевтической дозы ингибитора АПФ приводит к более выраженному увеличению растяжимости артерий по сравнению с использованием максимальных терапевтических доз препаратов [35]. При применении сочетанной терапии, максимальных доз амлодипина и ингибитора АПФ растяжимость увеличивалась на 0,71 ± 0,51, 0,28 ± 0,69 и 0,39 ± 0,62 % мл/мм рт. ст. Применение комбинированной терапии приводило также к статистически более выраженному регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка по сравнению с монотерапией каждым из препаратов (p < 0,02). Эти данные могут быть основанием для более широкого применения комбинированных препаратов, содержащих амлодипин и ингибитор АПФ.

Эффективность и безопасность применения дигидропридиновых АК для профилактики инсульта у больных СД

В 1999 г. в журнале New England Journal Medicine был опубликован обзор, в котором отмечалось, что “применение АК при СД может приводить к увеличению риска развития ССЗ” [36]. Такое мнение было основано на анализе ограниченных данных, полученных в ходе выполнения клинических исследований [37, 38]. Результаты мета–анализа рандомизированных клинических исследований, которые были опубликованы в 2004 г., полностью опровергли вышеуказанное утверждение [39]. Было показано, что применение АК у больных СД приводило к статистически значимому снижению общей смертности и частоты развития всех неблагоприятных клинических исходов, связанных с заболеванием сердца, а также инсульта по сравнению с плацебо.

У больных СД применение АК оказывало сходное со стандартной терапией влияние на риск развития ИБС и общую смертность, вызывая при этом небольшое снижение риска развития инсульта (ОР = 0,87; p = 0,08) [39]. Таким образом, применение АК у больных СД оказалось эффективным и безопасным методом профилактики большинства осложнений ССЗ и смерти от них. Однако применение АК не способствовало снижению риска развития сердечной недостаточности, особенно по сравнению со средствами, подавляющими активность ренин–ангиотензиновой системы, хотя препараты этих классов одинаково влияли на общую смертность и частоту развития инсульта или ИБС. Следует, правда, учитывать, что диагноз “сердечная недостаточность” на фоне применения АК может устанавливаться ошибочно и являться следствием небольшой задержки жидкости.

Известно также, что у больных СД монотерапия недигидропиридиновыми АК более эффективно снижает выраженность протеинурии, чем монотерапия дигидропиридиновыми препаратами этого класса. Однако при сочетанном использовании АК и ингибиторов АПФ такое различие, по мнению F.H. Messerli [26], может становиться клинически незначимым.

Таким образом, результаты недавно завершенных клинических исследований свидетельствуют о том, что амлодипин как за счет достаточно мощного гипотензивного действия, так и в связи с вероятным наличием дополнительных свойств, становится одним из основных препаратов для лечения ССЗ, поскольку его применение позволяет не только ослабить симптомы заболевания, но и снизить во многих случаях риск развития таких тяжелых осложнений ССЗ, как ИМ, инсульт и преждевременная смерть.

Доказательные основы выбора лекарственных средств для комбинированной гипотензивной терапии

Теоретическим основанием для сочетанного применения дигидропиридиновых АК и ингибиторов АПФ могут служить данные рандомизированных клинических исследований, результаты которых свидетельствуют о более высокой эффективности начальной терапии препаратами этих двух классов по сравнению с монотерапией каждым из них [40].

Обоснованность использования ингибиторов АПФ в составе комбинированных гипотензивных препаратов определяется тем обстоятельством, что их применение не только приводит к снижению АД, но и позволяет достичь других целей терапии, включая регресс гипертрофии левого желудочка [41]. Являясь важным показателем поражения органов–мишеней, масса миокарда левого желудочка считается наиболее информативным прогностическим фактором развития неблагоприятных клинических исходов у больных АГ. По данным сравнительного анализа эффективности диуретиков, АК, бета–адреноблокаторов и ингибиторов АПФ, последние вызывают наибольший регресс гипертрофии [42, 43]. Ингибиторы АПФ оказывают и нефропротективное действие [44]. Для некоторых ингибиторов АПФ, в частности для лизиноприла, доказана способность уменьшать не только выраженность гипертрофии левого желудочка, но и фиброза миокарда, что сопровождается улучшением диастолической функции сердца [45].

Сочетанное применение дигидропиридинового АК и ингибитора АПФ можно рассматривать как эффективную тактику лечения больных с изолированной систолической АГ, поскольку в этом случае обеспечивается более выраженное снижение систолического АД, чем при монотерапии этими препаратами [46]. Для окончательного суждения о перспективности сочетанного применения амлодипина и ингибитора АПФ для лечения изолированной систолической АГ в настоящее время проводится крупное клиническое исследование Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) [47], в которое планируется включить более 6000 больных АГ.

Возникновение периферических отеков считается частым осложнением дигидропиридиновых АК [48] и нередко становится причиной отказа от продолжения терапии. Возникновение таких отеков обусловлено выраженным расширением просвета артериол при сохранении неизменным диаметра просвета венул. При этом недостаточный отток крови из периферических тканей вызывает образование отеков. Дополнительное использование диуретиков при этих отеках может быть малоэффективным. Сочетанное применение амлодипина и ингибитора АПФ по сравнению с терапией одним АК позволяет почти в 2 раза снизить частоту развития отеков за счет венодилатирующего действия ингибиторов АПФ [48].

Доказательные основы использования лизиноприла в составе комбинированной терапии

Выбор любого препарата для лечения и профилактики ССЗ во многом зависит от наличия доказательств эффективности его применения хотя бы при одном из этих заболеваний. Данные об эффективности использования даже небольших доз лизиноприла при лечении сердечной недостаточности были получены в крупном клиническом исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival) [49]. При этом была отмечена безопасность применения высоких доз лизиноприла [50], что особенно важно для больных АГ, у которых для достижения необходимого гипотензивного эффекта может потребоваться увеличение дозы ингибитора АПФ. Результаты вторичного анализа данных 3164 участников исследования ATLAS, имевших высокий риск развития осложнений ССЗ (включая больных СД), подтвердили безопасность применения высоких доз лизиноприла [51].

Еще одним обоснованием для широкого применения лизиноприла при лечении АГ, особенно у больных с метаболическим синдромом, являются данные исследования ALLHAT, свидетельствующие о том, что прием этого препарата приводил к снижению риска развития новых случаев СД на 32 % по сравнению с использованием хлорталидона (ОР 0,68 при 95 % ДИ от 0,50 до 0,80; p = 0,01). При этом лизиноприл при профилактике развития СД оказался эффективнее амлодипина, лечение которым приводило к снижению риска развития СД только на 21 % [6].

Эффективность лизиноприла при АГ была доказана в нескольких рандомизированных клинических испытаниях. По данным многоцентрового плацебо–контролируемого исследования TROPHY (Treatment in Obese Patients With Hypertension), монотерапия лизиноприлом не уступала монотерапии ГХТ по эффективности снижения АД у больных АГ на фоне ожирения [52]. Однако следует отметить, что у 57 % больных в группе лизиноприла эффективной оказалась начальная доза препарата (10 мг/сут), в то время как в группе ГХТ половине пациентов потребовалось увеличить дозу препарата до максимальной (50 мг/сут).

Высокая эффективность сочетанного применения лизиноприла и амлодипина была подтверждена в небольшом проспективном исследовании, включавшем 98 больных АГ [53]. Комбинированное применение этих препаратов приводило к выраженному снижению систолического (со 197,7 ± 18,1 до 139,9 ± 10,5 мм рт. ст.) и диастолического АД (со 107,1 ± 13,1 до 82,6 ± 5,5 мм рт. ст.). Отмечена хорошая переносимость лечения – терапия была отменена лишь у 3 больных из–за развития отеков ног и сухого кашля.

В последнее время при оценке эффективности антигипертензивных препаратов все чаще ориентируются на так называемые суррогатные критерии оценки. Результаты небольшого исследования свидетельствуют о том, что применение лизиноприла у больных пожилого возраста с систолической АГ приводило к выраженному гипотензивному эффекту, повышению скорости кровотока по мозговым сосудам и увеличению растяжимости сонных артерий, но не вызывает гипоперфузии головного мозга [54]. При этом отмечалось снижение сосудистого сопротивления без нарушения ауторегуляции мозгового кровообращения.

Результаты исследования ELVERA (Effects of amlodipine and lisinopril on Left Ventricular mass) [55], включавшего больных в возрасте 60–75 лет с впервые выявленной АГ, свидетельствуют о статистически значимом уменьшении суммарной толщины интимы и медии сонных артерии на фоне приема лизиноприла (на 0,065 мм) и амлодипина (на 0,089 мм). Эти данные указывают на антиатеросклеротическое действие препаратов.

Микроальбуминурия считается одним из основных факторов риска развития осложнений ССЗ, а ее уменьшение сопровождается снижением частоты развития неблагоприятных клинических исходов. Данные, полученные в исследовании EUCLID (EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin–Dependent Diabetes Mellitus) [56], указывают на эффективность применения лизиноприла для замедления прогрессирования нарушений функции почек у больных СД типа 1 при наличии микроальбуминурии. При этом терапия лизиноприлом не приводила к увеличению риска развития гипогликемии.

Таким образом, согласно современным представлениям, оптимальная тактика комбинированной гипотензивной терапии у многих больных включает сочетанное применение длительно действующего дигидропиридинового АК, например амлодипина, и одного из ингибиторов АПФ с доказанной эффективностью, к числу которых относится лизиноприл.