Описание препарата ЭДАРБИ (EDARBI)
При приеме внутрь Сmах азилсартана в плазме крови в среднем достигается в течение 1.5-3 ч. Абсолютная биодоступность азилсартана медоксомила составляет примерно 60%. Прием пищи не влияет на биодоступность азилсартана.
После однократного или многократного приема внутрь в диапазоне доз от 20 мг до 320 мг фармакокинетика азилсартана медоксомила пропорциональна дозе.
Vd азилсартана составляет около 16 л. Связывание с белками плазмы — более 99%, преимущественно с альбуминами. Связь с белками плазмы сохраняется постоянной при концентрации азилсартана в плазме крови, значительно превышающей диапазон, достигаемый при приеме в рекомендуемых дозах. Css азилсартана достигается в течение 5 дней, его кумуляции в плазме крови при ежедневном применении 1 раз/сут не происходит.
Исследования на животных с радиоактивными метками показали, что количество азилсартана, проникающего через ГЭБ, минимально.
После приема внутрь во время абсорбции из ЖКТ азилсартана медоксомил превращается в фармакологически активный метаболит азилсартан под действием фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишечнике и печени. Азилсартан метаболизируется до двух первичных метаболитов преимущественно в печени. Основной метаболит в плазме крови образуется путем О-деалкилирования, второстепенный метаболит — путем декарбоксилирования. Значения AUC для этих метаболитов у человека составляет соответственно 50% и менее 1% по сравнению с азилсартаном. Данные метаболиты не влияют на фармакологическую активность. Метаболизм азилсартана происходит главным образом при участии изофермента CYP2C9.
Азилсартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник, так и почками. Исследования показали, что после приема внутрь азилсартана медоксомила, около 55% (преимущественно в виде второстепенного метаболита) обнаруживается в кале и около 42% (15% — в виде азилсартана, 19% — в виде основного метаболита) — в моче. Т1/2 азилсартана составляет около 11 ч, почечный клиренс — около 2.3 мл/мин.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени AUC была увеличена на 30%, 25% и 95% соответственно. Увеличения AUC (5%) у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не наблюдалось. Клинические данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют. Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством гемодиализа.
Применение азилсартана медоксомила более 5 дней у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности ведет к небольшому увеличению AUC (в 1.3-1.6 раз соответственно). Фармакокинетика у пациентов с тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности не изучалась.
Эдарби Кло таблетки 40 мг+12,5 мг 28 шт.
Эдарби Кло — это комбинированный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II (азилсартана медоксомил) и тиазидоподобный диуретик (хлорталидон). Одновременное применение двух действующих веществ приводит к более выраженному снижению артериального давления (АД) по сравнению с приемом каждого из них в монотерапии. При приеме препарата один раз в сутки достигается эффективное снижение АД в течение 24 часов. Азилсартана медоксомил – одно из действующих веществ препарата Эдарби® Кло — является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II типа 1 (АТ1). Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ, кининаза II). Ангиотензин II является основным сосудосуживающим фактором РААС (ренин-ангиотензин- альдостероновой системы), его действие включает в себя сужение сосудов, стимуляцию синтеза и секреции альдостерона, усиление частоты сердечных сокращений (ЧСС) и реабсорбцию натрия почками. Азилсартана медоксомил – это пролекарство для приема внутрь. Азилсартана медоксомил быстро превращается в активную молекулу азилсартана, которая избирательно препятствует развитию эффектов ангиотензина II путем блокирования его связывания с рецепторами АТ1 в различных тканях, например, в гладких мышцах сосудов и надпочечниках. Поэтому его действие не связано с путем биосинтеза ангиотензина II. Рецептор AT2 также находится во многих тканях, но он не участвует в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Аффинность азилсартана к рецептору AT1 в 10 000 раз выше, чем к рецептору AT2. Угнетение активности РААС посредством ингибиторов АПФ, подавляющих образование ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении артериальной гипертензии. Ингибиторы АПФ подавляют также распад брадикинина, который катализируется АПФ. Поскольку азилсартан не подавляет АПФ (кининазу II), он не должен влиять на активность брадикинина. Азилсартан не связывается с другими рецепторами или ионными каналами, играющими важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы, и не блокирует их. Азилсартан дозозависимо подавляет сосудосуживающие эффекты инфузии ангиотензина II. Однократный прием азилсартана в дозе, эквивалентной 32 мг азилсартана медоксомила, подавлял максимальное сосудосуживающее действие ангиотензина II примерно на 90% в момент наибольшей концентрации, и примерно на 60% через 24 ч после приема. У здоровых добровольцев концентрации ангиотензина I и ангиотензина II и активность ренина в плазме крови возрастали, а концентрация альдостерона снижалась после однократного приема внутрь и после повторных доз азилсартана медоксомила; клинически значимого влияния на содержание калия или натрия в сыворотке крови не обнаружено. В целом фармакодинамические свойства азилсартана медоксомила согласуются с блокированием рецептора AT1. Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила развивается в течение первых 2 недель применения с достижением максимального терапевтического эффекта через 4 недели. Снижение АД после приема внутрь однократной дозы обычно достигается в течение нескольких часов и сохраняется в течение 24 часов. Хлорталидон – тиазидоподобный диуретик – подавляет активную реабсорбцию ионов натрия в почечных канальцах (начальная часть дистального извитого канальца нефрона), увеличивая выведение ионов натрия и хлора и усиливая диурез. Кроме того, хлорталидон увеличивает выведение ионов калия, магния и бикарбоната, задерживает ионы кальция и мочевую кислоту. Антигипертензивное действие хлорталидона связано с выведением жидкости и натрия из организма. Диуретический эффект развивается через 2-3 ч после приема хлорталидона внутрь и сохраняется в течение 2-3 суток. Антигипертензивный эффект хлорталидона развивается постепенно с достижением максимального терапевтического эффекта через 2-4 недели после начала терапии. В проведенных клинических исследованиях комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон была эффективнее, чем сочетание азилсартана медоксомила с гидрохлоротиазидом или комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид, несмотря на то, что более высокой доле участников исследования в группе сравнения требовалось увеличение дозы вследствие недостаточного контроля артериального давления (АД). В ходе двойного слепого исследования с плановым повышением дозы продолжительностью 12 недель комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон в дозе 40 мг/25 мг статистически значимо превосходила комбинацию олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид 40 мг/25 мг в снижении систолического АД при умеренной и тяжелой степени артериальной гипертензии. Сходные результаты были получены во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, пола или расовой принадлежности. Комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон снижала АД эффективнее, чем комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид в каждый час 24-часового интервала между дозами препаратов, согласно данным СМАД (суточное мониторирование АД).
ЭДАРБИ ТАБ. 20МГ №28
Всасывание
Азилсартана медоксомил является пролекарством. После приема внутрь он превращается в фармакологически активный метаболит азилсартан во время абсорбции из желудочно-кишечного тракта под действием фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишке и печени.
Расчетная абсолютная биодоступность азилсартана медоксомила при приеме внутрь составляет примерно 60 %
по данным профиля концентраций в плазме крови. Максимальная концентрация (Сmах) азилсартана в плазме крови в среднем достигается в течение 1,5 — 3 ч после приема препарата внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность азилсартана.
Распределение
Объем распределения азилсартана составляет около 16 л. Азилсартан связывается с белками плазмы крови (более 99 %), преимущественно с альбуминами плазмы крови. Связь с белками плазмы крови сохраняется постоянной при концентрации азилсартана в плазме крови, значительно превышающей диапазон, достигаемый при приеме рекомендуемых доз.
Данные о применении препарата во время беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Азилсартан проникает через плаценту беременных крыс и экскретируется в молоко лактирующих крыс (см. раздел Применение во время беременности и в период грудного вскармливания).
Исследования на животных с радиоактивными метками показали, что количество азилсартана, проникающего через гематоэнцефалический барьер, минимально.
Метаболизм
Азилсартан метаболизируется до двух первичных метаболитов преимущественно в печени. Основной метаболит в плазме крови формируется О-деалкилированием и обозначается как метаболит М-II, второстепенный метаболит образовывается декарбоксилированием и обозначается как метаболит М-I. Значения AUC (площади под фармакокинетической кривой концентрация-время) для этих метаболитов у человека составляет соответственно 50 % и менее 1% по сравнению с азилсартаном. М-I и М-II не влияют на фармакологическую активность Эдарби. Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм азилсартана, является изофермент CYP2C9.
Выведение
Азилсартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник, так и почками. Исследования показали, что после приема внутрь азилсартана медоксомила, около 55 % (преимущественно в виде метаболита М-I) обнаруживается в кале и около 42 % (15 % — в виде азилсартана, 19 % — в виде метаболита М-II) — в моче. Период полувыведения азилсартана составляет около 11 ч и почечный клиренс — около 2,3 мл/мин. Равновесная концентрация азилсартана достигается в течение 5 дней и его кумуляции в плазме крови при однократном ежедневном применении не происходит.
Линейностъ/Нелинейностъ
Фармакокинетика азилсартана в азилсартана медоксомиле пропорциональна дозировке в диапазоне доз от 20 мг до 320 мг после однократного или многократного приема внутрь.
Фармакокинетика в особых группах
Дети
Фармакокинетика азилсартана у детей в возрасте до 18 лет не изучалась.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика азилсартана у молодых (18-45 лет) и пожилых (65 — 85 лет) пациентов значительно не отличается.
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности AUC была увеличена на + 30 %, + 25 % и + 95 % соответственно. Увеличения (+ 5 %)
AUC у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не наблюдалось. Клинические данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют.
Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством гемодиализа.
Печеночная недостаточность
Применение Эдарби более 5 дней у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд- Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности ведет к небольшому увеличению AUC (в 1,3 — 1,6 раз, соответственно). Фармакокинетика Эдарби у пациентов с тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности не изучалась.
Половая принадлежность
Фармакокинетика азилсартана у мужчин и женщин значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.
Расовая принадлежность
Фармакокинетика азилсартана в зависимости от расы пациентов значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от расы не требуется.
Введение
Артериальная гипертензия (АГ) – наиболее частое хроническое заболевание системы кровообращения, распространенность которой составляет около 40% среди взрослого населения Российской Федерации, т.е. более 42 млн человек. В настоящее время, согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов, в классификации АГ принято выделять стадийность процесса, градацию АГ по уровню артериального давления (АД), а также стратификацию риска сердечно-сосудистых осложнений, включающую выявление факторов риска, поражение органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний. Среди факторов риска выделяют мужской пол, возраст, курение, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний, дислипидемию, абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, гиподинамию, повышенные уровни фибриногена и С-реактивного белка. Признаки поражения органов-мишеней включают гипертрофию левого желудочка, согласно ЭКГ (электрокардиографическим)-критериям и данным эхокардиографии (ЭхоКГ), ультразвуковые признаки утолщения стенки артерии или атеросклеротические бляшки магистраль-ных сосудов, повышение уровня сывороточного креатинина, микроальбуминурия.
К ассоциированным клиническим состояниям относятся:
- Цереброваскулярные заболевания: ишемический мозговой инсульт, геморрагический мозговой инсульт, транзиторная ишемическая атака.
- Заболевания сердца: инфаркт миокарда, стенокардия, коронарная реваскуляризация, хроническая сердечная недостаточность.
- Поражение почек: диабетическая нефропатия, почечная недостаточность: сывороточный креатинин > 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл) для мужчин или >124 мкмоль/л (1,4 мг/дл) для женщин, протеинурия >300 мг/сут.
- Заболевание периферических артерий: расслаивающая аневризма аорты, симптомное поражение периферических артерий.
- Гипертоническая ретинопатия: кровоизлияния или экссудаты, отек соска зрительного нерва.
В отдельную категорию факторов, влияющих на прогноз, выделен сахарный диабет. В настоящее время по степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений он приравнивается к ишемической болезни сердца и поэтому по значимости занимает место наряду с ассоциированными клиническими состояниями. В зависимости от степени повышения АД, наличия факторов риска, поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний все больные могут быть отнесены к одной из четырех степеней риска: низкий, умеренный, высокий и очень высокий. Уровень риска оценивается по системе SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation), согласно которой оценивается риск смерти от заболеваний, связанных с атеросклерозом, в течение 10 лет. По этой модели низкому риску соответствует величина менее 4%, умеренному риску – 4–5%, высокому – 5–8% и очень высокому риску – более 8%. Такая дифференциация на группы риска имеет значение для выбора тактики ведения больных АГ. Основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Целевым уровнем при лечении АГ принято АД менее 140/90 мм рт.ст. В настоящее время для терапии АГ рекомендованы семь классов антигипертензивных препаратов: диуретики; β-адреноблокаторы; блокаторы кальциевых каналов; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; блокаторы рецепторов ангиотензина (АТ1); антагонисты имидазолиновых рецепторов; α-адреноблокаторы. В настоящее время возможно использование двух стратегий стартовой терапии АГ: монотерапии и низкодозовой комбинированной терапии. Наиболее часто применяемыми лекарственными средствами при лечении больных АГ являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и АТ1. Многочисленные многоцентровые исследования доказали их высокую эффективность и хорошую переносимость больными любого возраста, пола, при любом варианте гемодинамики. Препараты этой группы хорошо комбинируются с другими антигипертензивными препаратами, а также с гиполипидемическими средствами. АТ1 блокируют действие ангиотензина II, тем самым устраняя патологическую вазоконстрикцию, ослабляя симпатическую активацию, подавляя интерстициальный рост в миокарде и пролиферацию гладкомышечных клеток. Кроме того, сартаны уменьшают задержку натрия и воды.
Одним из представителей нового поколения АТ1 является азилсартана медоксомил, специфический антагонист рецепторов ангиотензина II типа 1 (АТ1). Азилсартана медоксомил — это пролекарство для приема внутрь. Он быстро превращается в активную молекулу азилсартана, которая избирательно препятствует развитию эффектов ангиотензина II путем блокирования его связывания с рецепторами АТ1 в различных тканях. Ангиотензин II является первичным вазоактивным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с эффектами, включающими вазоконстрикцию, сердечную стимуляцию, стимуляцию синтеза, высвобождение альдостерона и как следствие – почечную реабсорбцию натрия.
Блокада АТ1-рецепторов ингибирует отрицательный регулирующий ответ ангиотензина II на секрецию ренина, но итоговое повышение в плазме активности ренина и уровня циркулирующего ангиотензина II не подавляет гипотензивное действие азилсартана.
Гипотензивное действие азилсартана медоксомила развивается в течение первых 2 недель применения с достижением максимального терапевтического эффекта через 4 недели. Снижение АД после приема внутрь однократной дозы обычно достигается в течение нескольких часов и сохраняется в течение 24 часов.
Целью настоящего исследования было изучение клинической эффективности и переносимости монотерапии азилсартана медоксомилом больными АГ. В задачи исследования входило провести открытое клиническое исследование применения азилсартана медоксомила пациентами, соответствующими критериям диагноза АГ I–II степеней, оценить динамику морфофункциональных, биохимических и гемодинамических параметров на фоне монотерапии азилсартана медоксомилом, оценить влияние азилсартана медоксомила на показатели качества жизни пациентов и уровень тревоги по шкале Гамильтона.
Материал и методы
В исследование, которое проводилось на базе Диагностического центра № 5 Москвы, были включены 120 пациентов с АГ I–II степеней. Среди них были 56 (46,6%) мужчин и 64 (53,4%) женщины. Средний возраст группы составил 49,7±10,04 года. Средняя длительность заболевания АГ составила 7,47±5,65 года. Ишемической болезнью сердца страдали 34 (28,3%) пациента, сахарным диабетом – 11 (9,2%).
Длительность исследования составила 12 недель.
Критерии включения: возраст больных от 30 до 65 лет, уровень АД в момент включения более 140/90 и меньше 180/110 мм рт.ст., длительность заболевания АГ – не менее 12 месяцев, подписанное информированное согласие больных.
Критерии исключения: симптоматическая АГ, нарушение мозгового кровообращения или острый коронарный синдром на протяжении ближайшего года, наличие хронической сердечной недостаточности III–IV функциональных классов по NYHA (New York Heart Association), декомпенсированный сахарный диабет 2 или 1 типа, атриовентрикулярные блокады II–III степеней, нарушение функции почек и печени, хронические обструктивные забо-левания легких, беременность и лактация, повышенная чувствительность к препарату или его компонентам.
Азилсартана медоксомил пациенты принимали в течение 12 недель 1 раз в сутки в начальной дозе 40 мг с последующим ее возможным увеличением в случае недостижения целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт.ст.) до 80 мг/сут в один прием.
Оценка безопасности применения азилсартана медоксомила проведена на основании данных о побочных эффектах препарата, выявленных в процессе применения, с учетом изучения субъективных и объективных критериев. В зависимости от наличия и выраженности побочных эффектов выносилось заключение о переносимости препарата.
За время исследования (12 недель) предусматривалось проведение четырех визитов: визит 1 – включения (в течение 5 дней до визита включения пациент не получал антигипертензивной терапии). Во время контрольных визитов (2, 3, 4) проводилось физикальное обследование, включающее определение индекса массы тела (ИМТ), индекса объема талии/объема бедра (ОТ/ОБ), измерение АД в положении сидя и стоя, определение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Кроме того, на визитах 1 и 4 проведены лабораторные исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, липидный профиль, определены уровни глюкозы крови, калия крови, креатинина крови, микроальбуминурии, по данным экспресс-теста. Из функциональных исследований проведены ЭКГ (ЧСС, вольтажные критерии гипертрофии миокарда левого желудочка – ЛЖ), уточное мониторирование АД – СМАД (средние суточные, дневные и ночные цифры АД, индексы нагрузки, суточный индекс, вариабельность АД), ЭхоКГ (размеры камер сердца, гипертрофия миокарда ЛЖ). Проведена объемная сфигмография на аппарате VaSera-1000, Япония, с помощью которой оценивались плече-лодыжечная (L-PWV м/с, R-PWV м/с) и сердечно-плечевая скорость распространения пульсовой волны (B-PWV м/с); скорость пульсовой волны в аорте (PWV м/с); индексы жесткости артерий смешанного типа (CAVI-1) и аорты (CAVI-2). Во время визитов определены также уровень тревоги по шкале Гамильтона (HARS – The Hamilton Anxiety Rating Scale), показатель качества жизни по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), оценена приверженность терапии.
Статистическая обработка результатов выполнена с помощью компьютерной статистической программы Statistica 6.0. Для оценки признаков вычислены средние значения, средние квадратические отклонения; для сравнения двух групп по одному признаку, характеризующемуся нормальным распределением, использовали t-критерий Стьюдента. Для сравнения двух групп по признаку, вид распределения которого отличался от нормального, использован критерий Манна–Уитни.
Результаты исследования
Как видно из табл. 1, значения ИМТ, ОТ/ОБ, ЧСС, показатели липидного обмена, уровни калия и креатинина крови не имели статистически значимой динамики, однако отмечена стойкая тенденция улучшения этих параметров. Динамика показателей АД при ручном измерении, а также уровня глюкозы крови, напротив, была достоверной.
Из табл. 2 видно, что через 3 месяца монотерапии азилсартана медоксомилом изменения показателей ЭКГ и ЭхоКГ не имели статистической значимости, что следует объяснить малым сроком исследования. Достоверной была положительная динамика всех показателей объемной сфигмографии (L-PWV, R-PWV, B-PWV, PWV, CAVI-1, CAVI-2), что говорит о позитивной структурно-функциональной перестройке сосудистой стенки артерий эластического и смешанного типа. Статистически значимой была положительная динамика следующих показателей суточного мониторирования АД: средние суточные, дневные и ночные цифры АД, индексы нагрузки САД и ДАД, вариабельность САД.
В табл. 3 продемонстрирована статистически значимая динамика показателей микроальбуминурии (МАУ), а также уровня тревоги и качества жизни.
За время исследования у 21 (17,5%) пациента наблюдались побочные эффекты, характерные для приема сартанов: повышенная утомляемость, общая слабость. Все явления были кратковременными и не потребовали отмены препарата.
Заключение
По результатам проведенного исследования показано, что азилсартана медоксомил, применяемый в виде монотерапии в течение 3 месяцев в дозах 40 и 80 мг у больных АГ I и II степеней, является эффективным антигипертензивным средством, которое статистически значимо улучшает цифры АД и показатели СМАД. Он достоверно улучшает показатели жесткости артерий эластического и смешанного типа, по данным объемной сфигмографии (VaSera), что способствует уменьшению ригидности сосудистой стенки, предотвращает ремоделирование сосудов и развитие атеросклеротических изменений. Препарат хорошо переносится пациентами. Азилсартана медоксомил является метаболически нейтральным препаратом, при этом в проведенном исследовании было выявлено статистически значимое снижение уровня глюкозы крови. Было показано, что азилсартана медоксомил обладает нефропротективными свойствами, достоверно уменьшая показатели микроальбуминурии. В результате азилсартана медоксомил достоверно улучшает показатели качества жизни пациентов и снижает уровень тревоги по шкале Гамильтона.
