Препарат Актовегин хорошо известен специалистам здравоохранения как универсальный антигипоксант и нейропротектор. Однако существует мнение, что механизм действия АКТОВЕГИНА изучен недостаточно или непонятен. Действительно ли биологическое происхождение препарата обусловливает сложности в изучении механизма его действия? Для того чтобы разобраться в этом вопросе, редакция «Еженедельника АПТЕКА» обратилась к авторитетному специалисту в этой сфере — Виталию Мамчуру, доктору медицинских наук, профессору, заведующему кафедрой фармакологии, клинической фармакологии и фармакоэкономики, проректору по научной и лечебной работе Днепропетровской государственной медицинской академии.
— Вы затронули очень важный вопрос. Понимание механизма действия препарата играет ключевую роль при подборе врачом схемы лечения для каждого конкретного пациента. АКТОВЕГИН представляет собой ультрафильтрат из крови телят, в котором было выделено более 200 физиологически активных компонентов. Среди них — пептиды, аминокислоты, олигосахариды, эйкозаноиды и др.
Такой состав обусловливает значительные сложности при определении механизма действия препарата в целом. Несмотря на то что точный механизм действия еще не полностью изучен, уже сейчас в доклинических исследованиях установлен ряд эффектов, таких как инсулиноподобная активность, стимуляция утилизации кислорода клеткой, нейропротекторные свойства [1].
Данные ряда исследований, проведенных в последние годы, свидетельствуют о том, что заявленные клинические эффекты препарата АКТОВЕГИН опосредуются сложными мультимодальными механизмами, в частности метаболическими, вазоактивными и нейропротекторными. Давайте рассмотрим доказательность некоторых из них подробнее.
Метаболические эффекты
При заболеваниях, сопровождающихся ишемией и гипоксией, развивается дефицит кислорода и глюкозы, что приводит к нарушению синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) и снижению энергетических запасов клеток.
Экспериментальные исследования показали, что АКТОВЕГИН повышает захват и утилизацию кислорода и, как следствие, улучшает энергетический метаболизм и устойчивость клеток к гипоксии [1–4]. Кроме того, АКТОВЕГИН активирует переносчики глюкозы GLUT1 и GLUT4, что, например, при цереброваскулярных заболеваниях может приводить к улучшению транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер [4].
Наличие такого механизма было подтверждено и в клиническом исследовании D. Ziegler и соавторов (2009), в котором назначение АКТОВЕГИНА у пациентов с полинейропатией на фоне сахарного диабета II типа достоверно приводило к снижению уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1C) по сравнению с плацебо [5].
Побочные действия
Частота побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией Совета международных медицинских научных организаций (CIOMS): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Со стороны иммунной системы: редко — аллергические реакции (лекарственная лихорадка, симптомы шока).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — крапивница, внезапное покраснение.
Нейропротекторные эффекты
В последнее время было проведено несколько исследований, посвященных изучению нейропротекторного действия АКТОВЕГИНА и его способности повышать выживаемость нейронов.
Исследование in vitro, проведенное в культивируемых первичных нейронах гиппокампа крыс, продемонстрировало нейропротекторные и регенеративные свойства препарата АКТОВЕГИН [6]. Обычно количество культивируемых нейронов резко уменьшается в результате апоптоза. Однако после 10 дней в культуре при оптимальных условиях было отмечено АКТОВЕГИН-дозозависимое увеличение числа жизнеспособных нейронов (в 2,4 раза больше по сравнению с контролем) (рис. 1).
Рис. 1
Повышение дозы АКТОВЕГИНА значительно увеличивает количество выживших нейронов у крыс [6]
*р<0,001 по сравнению с клетками, которые не подвергались лечению.
Аналогичные эффекты отмечают в периферической нервной системе крыс с тяжелыми симптомами диабетической нейропатии [7]. Введение АКТОВЕГИНА в дозе, эквивалентной клинической дозировке для человека, привело к снижению дегенерации периферических нейронов, вызванной сахарным диабетом. В конце исследования АКТОВЕГИН повышал плотность внутриэпидермальных нервных волокон (ВЭНВ) на 32% (рис. 2) и восстанавливал сниженную скорость проведения нервного импульса в чувствительном волокне до 91% (рис. 3).
Рис. 2
АКТОВЕГИН значительно повышает плотность ВЭНВ in vivo по сравнению с контрольной группой [7]
*р<0,005 по сравнению с группой, получавшей стрептомицин/солевой раствор.
Рис. 3
АКТОВЕГИН восстанавливает скорость проводимости по чувствительному нерву in vivo по сравнению с контрольной группой [7]
*р<0,005; #<0,05 по сравнению с группой, получавшей стрептомицин/солевой раствор в соответствующей временной точке.
В доклинических исследованиях также продемонстрировано, что под действием препарата АКТОВЕГИН снижается интенсивность апоптоза [8]. Данный эффект являлся дозозависимым (рис. 4).
Рис. 4
В присутствии β-амилоида 25–35 (индуктор апоптоза) АКТОВЕГИН дозозависимо снижает уровень апоптоза по сравнению с необработанными клетками [6]
***р<0,001; **р<0,01.
Выявлено влияние препарата АКТОВЕГИН на оксидативный стресс. В результате исследований было отмечено значительное уменьшение количества активных форм кислорода, а следовательно, и влияния оксидативного стресса в среде, содержащей АКТОВЕГИН (рис. 5) [6].
Рис. 5
Третичный бутилгидропероксид (ТБГП) способствует развитию оксидативного стресса в клетках (A), дозозависимо увеличивая количество активных форм кислорода [ROS]. АКТОВЕГИН ослабляет проявления оксидативного стресса по сравнению с контрольной группой, которая не подвергалась воздействию ТБГП (B) [6]
***р<0,001; *р<0,05.
В настоящее время проводятся исследования влияния препарата АКТОВЕГИН на микроциркуляцию. Некоторые из этих работ уже опубликованы [9].
Ниже представлен далеко не полный перечень эффектов препарата АКТОВЕГИН, установленных в ходе доклинических исследований:
- АКТОВЕГИН обладает комплексным плейотропным механизмом действия с метаболическими, нейропротекторными и вазоактивными эффектами;
- метаболическая активность заключается в активации переносчиков глюкозы, а также в повышении утилизации кислорода, что приводит к улучшению энергетического состояния клетки;
- нейропротекторная активность проявляется в уменьшении выраженности апоптоза и снижении патологического воздействия оксидативного стресса;
- эффекты в отношении микроциркуляции включают улучшение капиллярного кровотока и метаболической активности эндотелия микрососудов.
Таким образом, метаболические и нейропротекторные эффекты, полученные в экспериментальных исследованиях, подтверждаются результатами проведенных ранее клинических исследований и свидетельствуют, что АКТОВЕГИН обладает значительным потенциалом для лечения заболеваний, сопровождающихся ишемией и гипоксией, в частности, нейродегенеративных заболеваний.
Пресс-служба «Еженедельника АПТЕКА»
Дозировка
Препарат принимают внутрь перед едой. Таблетку не разжевывают, запивают небольшим количеством жидкости.
В остром периоде ишемического инсульта (начиная с 5-7 дня) — по 2000 мг/сут в/в капельно до 20 инфузий с переходом на таблетированную форму по 2 таб. 3 раза/сут (1200 мг/сут). Общая продолжительность лечения — 6 мес.
При деменции — по 2 таб. 3 раза/сут (1200 мг/сут). Общая продолжительность лечения — 20 недель.
При нарушениях периферического кровообращения и их последствиях — по 1-2 таб. 3 раза/сут (600-1200 мг/сут). Продолжительность лечения — от 4 до 6 недель.
При диабетической полиневропатии — по 2000 мг/сут в/в капельно 20 инфузий с переходом на таблетированную форму по 3 таб. 3 раза/сут (1800 мг/сут). Продолжительность лечения — от 4 до 5 мес.
Список использованной литературы
1. Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger M.W. et al. (2011) Actovegin(R): a biological drug for more than 5 decades. Wien. Med. Wochenschr.; 161: 80–88.
2. Kuninaka T., Senga Y., Senga H. et al. (1991) Nature of enhanced mitochondrial oxidative metabolism by a calf blood extract. J. Cell. Physiol.; 146: 148–155.
3. Bachmann W., Forster H. and Mehnert H. (1968) Experimental studies in animals on the effect of a protein-free blood extract on the metabolism of glucose. Arzneimittel-Forschung/Drug Research; 18: 1023–1027.
4. Machicao F., Muresanu D.F., Hundsburger H. et al. (2012) Pleiotropic neuroprotective and metabolic effects of Actovegin’s mode of action. J. Neurol. Sci.; 322: 222–227.
5. Ziegler D., Movsesyan L., Mankovsky B. et al. (2009) Treatment of symptomatic polyneuropathy with Actovegin® in Type 2 diabetic patients Diabetes Care; 32: 1479–1484.
6. Elmlinger M.W., Kriebel M. and Ziegler D. (2011) Neuroprotective and anti-oxidative effects of the hemodialysate actovegin on primary rat neurons in vitro. Neuromolecular. Med.; 13: 266–274.
7. Dieckmann A., Kriebel M., Andriambeloson E. et al. (2012) Treatment with Actovegin(R) improves sensory nerve function and pathology in streptozotocin-diabetic rats via mechanisms involving inhibition of PARP activation. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes; 120: 132–138.
8. Kubo T., Nishimura S., Kumagae Y. et al. (2002) In vivo conversion of racemized beta-amyloid ([D-Ser 26]A beta 1-40) to truncated and toxic fragments ([D-Ser 26]A beta 25-35/40) and fragment presence in the brains of Alzheimer’s patients. J. Neurosci. Res.; 70: 474–483.
9. Fedorovich A.A. (2012) Non-invasive evaluation of vasomotor and metabolic functions of microvascular endothelium in human skin. Microvasc. Res.; 84: 86–93.
Введение
На протяжении последних десятилетий на молекулярном уровне получен колоссальный обьем новой информации о структурных и физиологических механизмах клеточной пролиферации, дифференциации, созревания и дегенерации. Было создано множество экспериментальных моделей различных неврологических заболеваний на животных для изучения механизмов гибели клеток и выявления потенциальных мишеней для проведения нейропротективной и нейрорепаративной терапии. На основании нового представления о генетических и молекулярных механизмах церебрального поражения современные способы нейропротекции были успешно воспроизведены на животных и быстро внедрялись в клиническую практику. В то же время многие рандомизированные плацебо-контролируемые исследования по нейропротекции у человека не дали положительных результатов при остром инсульте и хронических формах цереброваскулярных заболеваний. Более того, некоторые исследования были досрочно прекращены вследствие увеличения риска негативных эффектов и отсутствия терапевтической пользы.
Из многочисленных лекарственных субстанций, протестированных в экспериментальных моделях, лишь немногие исследованы в клинических условиях и доказали свою безопасность. Среди них – нейротрофические и мембраностабилизирующие средства, антиоксиданты, блокаторы калиевых и кальциевых каналов, глутаматных рецепторов, ингибиторы каспаз и препараты биологического происхождения с полимодальным эффектом.
Биологические препараты сегодня находятся в центре внимания фармацевтических компаний. Однако не меньшего внимания заслуживают представления и препараты, давно существующие на рынке. Так, вакцинация, появившаяся в европейской медицине около 200 лет назад, снискала беспримерный успех. Несмотря на существующие недостатки и побочные эффекты, ее достижения огромны, например искоренение оспы в результате начатой Всемирной организацией здравоохранения в конце 1950-х гг. всемирной программы вакцинации. Создание новых представлений позволяет начать использование вакцинации в борьбе с рядом опухолей, хотя этой терапии еще предстоит пройти путь от научных разработок до клинических испытаний. Примерами других “старых” биологических препаратов могут служить моноклональные антитела (за создание которых в 1984 г. K. Niels Jerne, J.F. Kohler и Cesar Milstein были удостоены Нобелевской премии) и ряд препаратов крови, таких как концентраты фактора VIII и гемодиализат телячьей крови, названный Актовегином.
Актовегин представляет собой прозрачный водный раствор желтовато-коричневатого цвета. Он лишен белка, но содержит вещества, дающие положительную реакцию с нингидрином. Будучи диализатом крови, Актовегин содержит характерные для нее соли и микроэлементы. Сложный состав этой смеси затрудняет выделение единственного действующего начала. Первоначально им считались низкомолекулярные пептиды (2 % сухого вещества) и производные нуклеиновых кислот; тем не менее на эту роль претендует и ряд других низкомолекулярных веществ (см. ниже).
Показаниями к применению гемодиализата телячьей крови являются нарушения кровообращения и трофики головного мозга (ишемические инсульты, черепно-мозговые травмы), нарушения периферического кровотока и связанные с этим болезни (ангиопатии и трофические язвы голеней), трансплантация кожи, ожоги (в т. ч. химические), нарушения заживления ран (вялотекущие раны, пролежни), профилактика и лечение лучевых поражений кожи и слизистых оболочек. Несмотря на разнообразие показаний, активность препарата легко связать с трофическим действием на ткани.
В данном обзоре мы сосредоточимся на фармакодинамике Актовегина — препарата, который ранее применялся при многих заболеваниях и сегодня возвращается в широкую практику, становясь объектом фундаментальных и клинических исследований. После короткого вступительного обзора, посвященного процессу приготовления препарата, мы рассмотрим современные представления о механизме его действия. После этого мы остановимся на применении гемодиализата телячьей крови на практике в виде резюме некоторых клинических испытаний.
