Открытый артериальный проток: причины, лечение, прогноз
Диагноз открытый артериальный проток (ОАП) нередко ставят недоношенным детям. Что означает этот диагноз? Почему возникает открытый артериальный проток? Всегда ли нужна операция? Об этом в прямом эфире «Право на чудо» мы поговорили с Григорием Валерьевичем Ревуненковым
, к.м.н., руководителем отдела инновационных диагностических методов исследования, врачом ультразвуковой диагностики НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН.
Что такое открытый артериальный проток?
Это порок, который на одном из этапов внутриутробного развития ребенка не является пороком. Это один из видов фетальной коммуникации: без открытого артериального протока (Боталлового протока) внутриутробно ребенок не развивается. Поскольку легкие не участвуют в дыхании, они безвоздушные, кровь с высоким давлением должна куда-то выбрасываться. Именно по этому каналу она сбрасывается из легочного ствола (который наполняет кровью легкие) в аорту – сосуд, который отходит от левого желудочка и является самым крупным сосудом нашего организма.
Однако после рождения ребенка эта фетальная внутриутробная коммуникация должна закрыться. Почему? Легкие начинают работать, и как только меняется концентрация газов в крови после первого вдоха, проток сокращается (это некая трубочка, имеющая определенную длину, со стенками с мышечными волокнами). Проток сокращается и кровоток по нему достаточно быстро прекращается.
Однако первое время, когда только проток закрылся, возможна и обратная ситуация. Мышцы по какой-то причине могут расслабиться и проток может возобновить свою деятельность. Почему так происходит? По многим причинам. В том числе, при применении определенных медикаментов. Это могут быть глубоко недоношенные дети. Перечислять все факторы смысла особого не имеет.
Что потом происходит с открытым артериальным протоком?
Есть медикаменты, которые позволяют протоку закрыться. Это нестероидные противовоспалительные препараты, которые мы и в обычной жизни применяем – индометацин, ибуклин и так далее. Эти препараты позволяют закрыть проток у маленького ребенка. Но только в том случае, если мышечный аппарат, который отвечает за спазмирование этого сосуда, работает правильно.
В тех случаях, когда проток действительно крупный, или есть причина немедикаментозная, по которой проток остался открытым, иногда приходится решать вопрос об операции прямо в кувезе. Но для этого должны быть определенные условия.
Как диагностируется открытый артериальный проток?
При помощи очень популярного сейчас инструмента – эхокардиографии. Это ультразвуковое исследование сердца. Заграницей не принято всем делать эхокардиографию. У нас тоже. Делается при определенной ситуации. Когда у ребенка легочная недостаточность, низкая сатурация. В раннем возрасте открытый артериальный проток очень хорошо лечится. Время от рождения до 1-3 месяцев – это окно возможностей, когда можно увидеть большинство врожденных патологий сердца. И открытый артериальный проток в этом возрасте виден великолепно. В отличие от взрослых.
Откуда появляются взрослые с ОАП? Эхокардиография относительно недавно стала применяться настолько широко, лет 15. Так вот те взрослые, которые были недообследованы в свое время, у них может обнаружиться открытый артериальный проток. И у детей иногда в более старшем возрасте обнаруживают ОАП во время диспансерзации.
Когда оперируют открытый артериальный проток?
Если он крупный. Если приводит в выраженному нарушению гемодинамики – это проявляется в раннем периоде, и решение принимается в первые дни. Если по какой-то причине не потребовалось это, открытый артериальный проток небольшой по калибру, 1-2 мм, то такие протоки сразу не закрывют, а оставляют на потом, так как возможно они закроются сами, или медикаментозно. Оперативное вмешательство необходимо не всегда.
Насколько сложное это вмешательство? Насколько сложно ребенка реабилитировать после этого вмешательства?
Если рассматривать его из категории кардиохирургических вмешательств, оно считается несложным, это одна из самых простых операций. Если рассмтриваь просто из медицинских хирургических вмешательсв, нет ни одного вмешательсва, про которое можно было бы сказать, что это нечно простое. Наблюдая этот порок, если мы решаем, что его влияние на сердечно-сосудистую систему можно рассматривать как стабильное, то есть он гемодинамически не значимый, мы наблюдаем обычно проток до предшкольного возраста.
Как проходит операция?
Проток имеет достаточно сложное строение. Выходное отверстие – ствол легочной артерии – от него зависит влияние на состояние сердечно-сосудистой системы, он его калибрует. Есть ампула – это широкая часть со стороны аорты. И есть его длина – протяженность. Все эти три параметра заставляют нас подбирать тот или иной вид устройства для закрытия.
Есть много вариантов устройств, которые закрывают проток. Флиппер – вытянутая струна из металла с эффектом памяти, которая, попадая в организм, свертывается в сложную спираль и закрывает проток. Есть окклюдеры специально уже конфигурированные – они применяются для закрытия более сложных протоков.
Оперируют ОАП через небольшой разрез (традиционное ушивание) либо эндоваскуально, через бедренную артерию: делается прокол, проводится инструмент, который закрывает этот проток.
Что будет, если не закрывать открытый артериальный проток?
Достаточно часто встречаются маленькие открытые артериальные протоки, калибром до 1 мм или 1 мм с небольшим, гемодинамически они не значимые. Но есть одно но. Принято их закрывать не потому, что они играют такую большую роль в гемодинамике, а потому что в дальнейшем возможно развитие боталита.
Боталлит – это воспаление боталлового протока, которое может привести к определенным осложнениям. А имеенно к тромбозу, развитию вегетации. Это разрастание бактериальных колоний и возникает оно при тяжелой бактериальной инфекции: пневмониях разной этиологии, лор-инфекциях, тонзиллитах, пародонтитах. В этом лучае лечение становится достаточно неприятным, т.к. присоединяется тромбоз. Это уже не простая операция по имплантации оккклюдера, а это большая операция, которая заставляет нас иссекать область, где возникли эти вегетации, и лечение приоретает уже масштабность.
То есть в тех случаях, когда мы закрываем эти мелкие протоки, мы не влияем на гемодинамику, а мы как бы стелем себе соломку для того, чтобы не возникло этой сложной ситуации с боталитом. Это профилактика.
Вопрос от подписчиков. Родились на 34 неделе. Открытый проток 2 мм. Наблюдались до года и все-таки отправили на операцию. Других заболеваний нет. Не знаем, стоит ли еще ждать дошкольного возраста?
С такой истуацией встречаемся достаточно часто. Каждый конкретный случай надо рассматривать отдельно. Иногда приводят детей, у который 3 мм открытый артериальный проток. Но мы понимаем, что 3 мм были и в месяц, и это гемодинамически значимый проток. Как 3 мм оказались у него в 3-4-5 лет? И когда привозят, мы измеряем снова и оказалось, что меряют не там, где нужно. То есть не ту часть, которая калибрует сам проток и оказывает влияние на его значимость, а допустим, померили в средней части. Там действительно и 4, и 5 мм может быть. Но само соустье с легочной артерией – милимметр. Таким образом, этот проток гемодинамически не значим и спешить некуда.
Чем больше будет калибр сосуда, по которому мы будем проводить устройство, тем удобнее будет не только оператору, но и пациенту, потому что сосудистая стенка меньше будет травмироваться. Потому мы обычно сдвигаем это к 5-6 годам, если возможно. Если невозможно – это другая ситуация, тогда значит надо оперировать. Вплоть до того, что если нет возможности оперировать эндоваскулярно , значит, надо открытым способом. При показаниях, повторяюсь.
Каковы отдаленные последствия открытого артериального протока? Проявляется ли это как-то в дальнейшем?
Да, конечно. Одно из последствий – развитие боталлита. Вторая ситуация – это когда гемодинамически значимый проток по какой-то причине пропустили, такое тоже встречается. В этом случае в дальнейшем мы можем столкнуться с развитием легочной гипертензии. Избыточный объем крови, который будет попадать в малый круг кровообращения, приведет к повышению давления в нем, в итоге стенки сосудов, которые идут в легкие, уплотнятся. Сосуды становятся не способны к маневрам, именно к расширению, к сужению. И это так называемая легочная гипертензия. Четвертая стадия легочной гипертензии характеризуется тем, что человеку сложно помочь, он практически неоперабелен. Развивается синдром Эйзенменгера: как только мы уменьшим давление в малом круге кровообращения, это приведет к кризу малого круга кровообращения. Сосуды не способны работать при давлени более низком, чем было до этого. А с высоким давлением развивается отек легких. К сожалению, тут одно лечение только – это пересадка легких. Это очень тяжелая ситуация.
Поэтому ОАП надо обязательно наблюдать. В месяц-три месяца жизни ребенка – это окно возможностей, когда мы можем увидеть те нюансы, которые в более старшем возрасте мы по тем или иным причинам увидеть не сможем. Ребенка в год смотреть достаточно сложно. Маленькие дети в этом возрасте уже начинают осознавать себя и окружающих, и предъявлять им определенные требования. Они могут не захотеть спокойно лежать, они будут кричать, вырываться, а при крике исследовать очень сложно, потому что тот сигнал, который мы получаем, оказывается настолько зашумлен, что иногда невозможно ничего увидеть. А в месяц дети достаточно спокойны. По крайней мере, их можно покормить.
Каковы клинически значимые размеры протока?
Прямой корреляции между диаметром протока и клинической ситуацией нет. Зависит от многих факторов. Какой период жизни – новорожденности или более поздний период. Насколько зрелые легкие у ребенка. Очень много факторов. Но если 3 мм проток, то за ним очень внимательно наблюдают еще в роддоме. Просто так эхокардиографию в первые дни в роддоме мало кто делает. Дефицит специалистов, дефицит оборудования. Но вызывают обязательно специалиста даже из другого учреждения при клинической необходимости. Возникает она тогда, когда падает сатурация, когда диагностируется сердечно-легочная недостаточность.
А так, бывают ситуации разные: у меня на приеме была девочка, у которой в пять лет диаметр открытого артериального протока был 9 мм. У нее был синдром Эйзенменгера и помочь ей, к сожалению, мы не смогли. Был мальчик с похожей ситуацией. Но в современном мире это казуистика и быть такого по идее не должно. При ранней диагностике можно было помочь детям.
Какие риски есть у операций по установке окклюдера?
Риски при имплантации окклюдера минимальные. Для этого должен быть хороший диагност и специалист, который установит этот окклюдер должен работать с ним в тандеме.
У сына клипса в сердце. Нужно ли будет с ней что-то делать в дальнейшем?
Клипса титановая, и она остается в организме на всю жизнь. Вопросы возникают, когда собираются провести магнитно-резонансную томографию. Да, клипса из немагнитного материала титан. Но еамагнитные материалы в высоком магнитном поле нагреваются. Поэтому есть определенные ограничения. При исследовании МРТ считается, что если в организме есть разные металлические устройства (это стенты могут быть, например), в активной фазе исследования 15 минут можно находиться без вреда для здоровья.
У ребенка открытый артериальный проток, но не назначили никакого лечения. Нам 8 месяцев, родились на 31 неделе с весом 1650 граммов. Стоит ли показать ребенка другому врачу?
Второе мнение – это очень неплохо. Но поскольку размеры протока не обозначили, скорее всего этот проток гемодинамически незначимый, и врач решил, что надо понаблюдать. А медикаментозное лечение на даном этапе не обязательно. Если есть хоть малейшие сомнения, их надо решать.
Вы
–
руководитель отделения диагностических исследований. Насколько быстро развиваются технологии в этой сфере?
Так же, как и компьютеры. Развитие происходит параллельно. Миниатюризация, усложнение, увеличение диагностической уверенности. Если раньше было плохо видно и только диагност с опытом мог сказать что по определенным признакам что-то должно быть, то сейчас диагностическая уверенность больше, потому что и видно лучше, и ракурс можно более удобно подобрать. Потому что сами датчики, сами девайсы более удобные. Хотя опыт по-прежнему важен. Но можно при каких-то ситуациях, если ты не совсем уверен, назначить другое исследование.
Публикации в СМИ
Открытый артериальный проток (ОАП) — сосуд, через который после рождения сохраняется патологическое сообщение между аортой и лёгочной артерией (ЛА). У здоровых детей функционирование протока прекращается сразу после рождения или продолжается в резко уменьшенном объёме не более 20 ч. Впоследствии артериальный проток постепенно облитерируется и превращается в артериальную связку. В норме облитерация протока заканчивается через 2–8 нед. Артериальный проток считают аномалией, если он функционирует спустя 2 нед после рождения.
Статистические данные: ОАП — один из наиболее часто встречаемых пороков (6,1% всех ВПС у детей грудного возраста, 11–20% всех ВПС, диагностированных в клинике, 9,8% — по данным аутопсий); соотношение мужского пола к женскому — 1:2. Этиология: описаны семейные случаи порока; нередко у матери в анамнезе — краснуха, герпес, грипп на 4–8-й неделях беременности; предрасполагающее значение имеют недоношенность и синдром респираторного дистресса новорождённых, гипоксия новорождённого с высоким содержании Пг. Патофизиология. Направление сброса крови обусловлено разницей давления между аортой и ЛА и зависит от величины сопротивления лёгочного и системного сосудистого русла (пока лёгочное сосудистое сопротивление ниже системного, происходит сброс крови слева направо, при преобладании лёгочного сопротивления происходит смена направления шунтирования). При больших размерах ОАП рано возникают изменения в лёгочных сосудах (синдром Айзенменгера).
Клиническая картина и диагностика Жалобы: быстрая утомляемость, одышка, ощущение перебоев в работе сердца, частые инфекции, парадоксальные эмболии. Объективное обследование • Отставание в физическом развитии • Бледность кожных покровов, непостоянный цианоз при крике, натуживании • Симптомы «барабанных палочек» и «часовых стёкол» • Стойкий цианоз при сбросе крови справа налево • «Сердечный горб», усиленный верхушечный толчок, систолическое дрожание с максимумом во втором межрёберном промежутке слева от грудины • Границы сердца расширены влево и вправо • Снижение диастолического и повышение пульсового АД, усиление верхушечного толчка, усиление обоих тонов сердца (громкость II тона над ЛА коррелирует со степенью выраженности лёгочной гипертензии) • Грубый машинный систолодиастолический шум во II межреберье слева от грудины, иррадиирующий в межлопаточное пространство и на магистральные сосуды • По мере прогрессирования лёгочной гипертензии и снижении сброса слева направо шум ослабевает и укорачивается вплоть до полного исчезновения (в этой стадии может появляться диастолический шум Грэма Стилла, возникающий из-за относительной недостаточности клапана ЛА) с последующим повторным нарастанием при возникновении сброса справа налево • Иногда над верхушкой сердца — шум относительного стеноза или недостаточности митрального клапана. Инструментальная диагностика • ЭКГ: признаки гипертрофии и перегрузки правых, а затем и левых отделов сердца; редко — блокада ножек пучка Хиса. • Рентгенологическое исследование органов грудной клетки. Выбухание дуг ЛА, правого и левого желудочков. Обогащение лёгочного рисунка, расширение и неструктурность корней лёгких. Расширение восходящей части аорты. У взрослых относительно редко может визуализироваться обызвествлённый ОАП. • ЭхоКГ. Гипертрофия и дилатация правого и левого желудочков. Визуализация ОАП, определение его формы, длины и внутренних диаметров (для оценки прогноза и подбора размеров эндоваскулярного окклюзирующего устройства). В допплеровском режиме выявляют специфическую форму сдвига допплеровского спектра частот в ЛА, определяют степень сброса и отношение лёгочного кровотока к системному (Qp/Qs). • Катетеризация левых и правых отделов сердца. Симптом буквы — проведение катетера из ЛА через ОАП в нисходящую аорту. Повышение оксигенации крови в ЛА по сравнению с правым желудочком более чем на 2 объёмных процента. Проводят пробы с аминофиллином и ингаляцией кислорода для определения прогноза в отношении обратимости лёгочной гипертензии. • Восходящая аортография. Поступление контрастного вещества из восходящей аорты в ЛА. Диагностика сопутствующей коарктации аорты. Медикаментозная терапия. До закрытия ОАП необходимо проведение профилактики бактериального эндокардита. Применение индометацина показано при узких ОАП, выявленных в период новорождённости, и противопоказано при почечной недостаточности. Рекомендовано внутривенное введение индометацина: • менее 2 сут: начальная доза 200 мкг/кг; затем 2 дозы по 100 мкг/кг с интервалом 12–24 ч; • 2–7 сут: начальная доза 200 мкг/кг; затем 2 дозы по 200 мкг/кг с интервалом 12–24 ч; • более 7 сут: начальная доза 200 мкг/кг; затем 2 дозы по 250 мкг/кг с интервалом 12–24 ч.
Хирургическое лечение Показания • Безуспешность консервативной терапии в течение 5 сут и более, противопоказания к применению НПВС • Декомпенсация недостаточности кровообращения • ОАП среднего или большого диаметра у всех детей до 1 года. Противопоказания • Тяжёлая сопутствующая патология, угрожающая жизни больного • Терминальная стадия недостаточности кровообращения • Необратимая лёгочная гипертензия. Методы хирургического лечения. В большинстве случаев выполнимо эндоваскулярное закрытие протока при помощи окклюзирующих устройств (спирали Gianturco, спирали Кука или зонтичных устройств). При очень широком протоке или безуспешности эндоваскулярной коррекции проводят открытую операцию перевязки или (реже) пересечения ОАП с последующим ушиванием обоих концов. Торакоскопическое клипирование ОАП не имеет преимуществ перед эндоваскулярными и открытыми вмешательствами, поэтому его проводят редко. Специфические послеоперационные осложнения: травма левого возвратного гортанного нерва, кровотечение, деформация аорты с образованием коарктации, остаточный сброс крови через проток вследствие неадекватной коррекции.
Прогноз. Узкий ОАП в целом не влияет на продолжительность жизни, но увеличивает риск инфекционного эндокардита. Средний и широкий ОАП практически никогда не закрываются самостоятельно, самопроизвольное закрытие после 3 мес происходит редко. Эффективность консервативного лечения узких ОАП достигает 90%. При ОАП летальность в течение первого года жизни — 20%. Синдром Айзенменгера у детей старшего возраста наблюдают в 14% случаев, инфекционный эндокардит и эндартериит — в 9% случаев. Аневризма протока и её разрывы — единичные случаи. Средняя продолжительность жизни при средних ОАП — 40 лет, при широких — 25 лет. Послеоперационная летальность — 3%. Клиническая реабилитация в зависимости от гемодинамических нарушений проходит в течение 1–5 лет. Беременность. У женщин с ОАП небольшого или среднего размера и сбросом крови слева направо можно ожидать неосложнённого течения физиологической беременности. У женщин с высоким лёгочным сопротивлением и шунтом справа налево повышен риск осложнений. Синонимы: Открытый боталлов проток; Незаращение артериального протока; Незаращение боталлова протока. Сокращения. ОАП — открытый артериальный проток. ЛА — лёгочная артерия.
МКБ-10 • P29.3 Стойкое фетальное кровообращение у новорождённого • Q21.4 Дефект перегородки между аортой и лёгочной артерией • Q25.0 Открытый артериальный проток
Норильская межрайонная детская больница
В статье представлены современные сведения о патогенезе и подходах к диагностике и терапии открытого артериального протока (ОАП) у недоношенных детей. Приведена сравнительная характеристика маркеров гемодинамической значимости ОАП, показана роль функционирования протока в формировании ряда заболеваний, характерных для недоношенных новорожденных. Представлены исследования, посвященные различным стратегиям консервативного и оперативного лечения ОАП.
Совершенствование методик выхаживания новорожденных в нашей стране, широкое использование препаратов сурфактанта не только значительно увеличило выживаемость недоношенных новорожденных, но и поставило перед неонатологами новые проблемы. Одна из них — открытый артериальный проток (ОАП).
В течение длительного времени в нашей стране не было официально зарегистрированных препаратов для медикаментозной коррекции этого состояния, возможность хирургического лечения недоношенных детей также была представлена в небольшой части неонатальных реанимационных отделений. Диагностические подходы и показания к терапии нередко были заимствованы из протоколов ведения доношенных новорожденных с врожденными пороками сердца (ВПС).
До конца 90-х годов XX века в отечественной литературе встречались единичные упоминания о проблеме ОАП у недоношенных детей [1-3]. В результате в России до последнего времени отсутствовали единые диагностические и терапевтические подходы в отношении ОАП у недоношенных новорожденных. В представленном материале мы бы хотели обобщить международный и отечественный опыт в отношении совершенствования знаний о физиологии персистирования артериального протока (АП) у недоношенных новорожденных, современных подходах к диагностике и терапии этого состояния. Историческая справка. Впервые фетальное кровообращение было описано еще Галеном (130-200 гг.). В 1583 г. итальянский врач и анатом Леонардо Боталио повторно обнаружил и описал сосуд, соединяющий аорту и легочную артерию, и назвал его АП. Базельская спецификация 1895 г. присвоила этому сосуду его имя. Об установлении клинического диагноза ОАП сообщил впервые Bernuts в 1847 г. В 1907 г. Munro выступил на заседании Филадельфийского хирургического общества с идеей оперативного лечения ОАП.
Первую в мире успешную операцию по закрытию ОАП в 1938 г. выполнил общий хирург R. Gross у пациента 7 лет. Первая подобная успешная операция в нашей стране была выполнена в 1948 г. А.Н. Бакулевым. У недоношенного ребенка весом 1413 г закрытие ОАП впервые было осуществлено в 1963 г. Таким образом, в течение 13 лет, до 1976 г, когда впервые для закрытия ОАП был применен индометацин, хирургическое лечение оставалось единственным способом терапии ОАП у недоношенных детей. С 1995 г. в мире помимо индометацина с целью закрытия ОАП используется также ибупрофен, имеющий ряд преимуществ. В октябре 2008 г. в России был зарегистрирован первый препарат для закрытия ОАП у недоношенных детей -Педеа®.
Распространенность. ОАП — одно из патологических состояний, характерных для глубоконедоношенных новорожденных, в особенности страдающих респираторным дистресс-синдромом (РДС). Частота встречаемости ОАП обратно пропорциональна гестационному возрасту (ГВ) и массе тела (МТ) при рождении. Так, у новорожденных с ГВ менее 28 недель и с МТ менее 1000 г потребность в лечении ОАП составляет 55-70% [4]. По данным Fanaroff А.А. и соавт. [5], частота гемодинамически значимого функционирующего АП (ГЗФАП) у новорожденных с очень низкой МТ при рождении (ОНМТ) составляет от 13% у детей МТ 1251-1500 г до 49% у новорожденных с МТ 501-750 г [5].
Диагноз ОАП ставится обычно в том случае, если он не закрывается самостоятельно к 72 ч жизни [6, 7]. АП является одним из основных компонентов кровообращения плода — это сосуд, соединяющий левую легочную артерию и нисходящую аорту. Высокое легочное сосудистое сопротивление (вследствие констрикции легочных артериол) и низкое сопротивление сосудов плаценты поддерживают направление тока крови справа налево через АП и обратно к плаценте [8, 9].
Направление шунтирования крови. Вопросы терминологии. Вопрос о направлении тока крови по АП является основополагающим для определения клинической значимости шунта. Существует распространенное заблуждение о том, что, несмотря на нарушение закрытия АП у недоношенных детей после рождения, давление в системе легочной артерии настолько высоко, что в первые дни жизни сброс крови по сосуду незначителен.
На самом деле, только у небольшой части недоношенных новорожденных давление в легочной артерии настолько высоко. У большинства недоношенных системное артериальное давление значительно превышает давление в легочной артерии, что определяет направление шунтирования крови преимущественно слева направо [10].
В иностранной литературе термин ОАП («patent ductus arteriosus») определяет шунтирование крови слева направо — из нисходящей аорты в легочную артерию. Шунтирование крови в обратном направлении — из легочной артерии в аорту — является составной частью синдрома персистирующего фетального кровообращения («persistent fetal circulation») в условиях персистирующей легочной гипертензии.
В сущности, этот термин и определяет направление тока крови, так как в норме у плода никогда не происходит лево-правого шунтирования. В то же время согласно МКБ 10 для обозначения «задержки закрытия артериального протока у новорожденного» используется термин «стойкое фетальное кровообращение у новорожденного» (код Р29.3).
Следует обратить внимание на тот факт, что две различные патологии, требующие различного лечения, имеют одинаковый код. В 2009 г. Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины рекомендовала расширение перечня диагнозов до трехзначного уровня -использование кода Р29.3.1 для задержки закрытия АП у новорожденного и кода Р29.3.2 — для стойкого фетального кровообращения (персистирующей легочной гипертензии) у новорожденного.
Для обозначения персистирующего АП или врожденной аномалии развития сердца используется код «открытый артериальный проток» Q25.0 в разделе «Врожденные аномалии (пороки развития) крупных артерий» [11]. Регуляция тонуса стенки АП. Антенатальное функционирование АП достигается в результате равновесия между двумя группами факторов, способствующих закрытию протока и поддерживающих его открытым. Факторы, обеспечивающие антенатальное повышение тонуса ОАП, изучены мало. К ним относится уровень содержания внеклеточного кальция.
Доказано, что чувствительность гладкомышечной стенки ОАП к контрактильному влиянию кальция значительно выше, чем у стенок аорты и легочной артерии. Эндотелиин 1 также играет важную роль в формировании тонуса стенки АП [12, 13]. Факторы, способствующие поддержанию АП открытым, изучены значительно лучше. В первую очередь, это высокое давление крови в просвете сосуда, обусловленное высоким сосудистым сопротивлением легочных артериол [13]. Стенка АП чувствительна не только к действию простагландинов (PG), вырабатываемых в самой стенке, но и к уровню циркулирующего PGE2.
Основным источником PG является плацента, а их катаболизм происходит в ткани легких. Таким образом, у плода в условиях резко сниженного легочного кровотока создаются предпосылки для высокой концентрации PG в крови [14]. Значительная роль эндогенного оксида азота (NO), который также вырабатывается в стенке АП и поддерживает его открытым, доказана и клинически, и в эксперименте [15, 16]. Оксид углерода (СО) также является вазодилататором и обнаруживается в эндотелии и мышечной стенке АП. Количество СО, вырабатываемое стенкой АП в обычных условиях, не может значительно повлиять на его тонус, в то же время при увеличении синтеза СО, например, при эндотоксинемии возможно проявление его вазодилатирующего эффекта [14].
Как и у большинства гладкомышечных сосудов под действием гипоксии в АП происходит снижение тонуса мышечной стенки. Относительно невысокое содержание кислорода в крови плода приводит к тому, что АП остается открытым [17]. Сочетание утолщения интимы с констрикцией сосуда вследствие повышения уровня кислорода в крови приводит к функциональному закрытию АП после рождения (обычно в течение первых часов жизни). Анатомическое закрытие с дифференциацией и апоптозом клеток гладкомышечной оболочки в дальнейшем приводит к образованию артериальной связки (к 3-4-й неделе жизни) [18].
Закрытие АП после рождения. Пусковым моментом перестройки кровообращения новорожденного ребенка является перевязка пуповины и первый вдох. Прекращение пупочного кровотока (связи с плацентой) приводит к резкому снижению уровня циркулирующих PG и повышению системного артериального давления. Наполнение легких воздухом и начало газообмена приводит к снижению механического сдавления сосудов легких легочной тканью, повышению напряжения кислорода крови (РаО2), что приводит к резкому увеличению легочного кровотока и снижению сопротивления легочных сосудов.
Таким образом, направление тока по АП меняется на лево-правое, а затем в условиях низкого легочного сопротивления прекращается поток крови по АП. Значительную роль также играет постнатальное повышение уровня парциального давления кислорода крови (РаО2). Цитохром Р450, находящийся в мембране клеток мышечной сосудистой оболочки, играет роль рецептора в вазоконстрикторном влиянии кислорода на стенку АП. Кислород блокирует К+-каналы. Это приводит к деполяризации мембран и повышению содержания внутриклеточного кальция в мышечной стенке сосуда, что приводит к увеличению ее тонуса [13].
Сразу после рождения АП спазмируется, но не происходит его немедленного закрытия. Большинство регистрируемых в первую неделю жизни ОАП у доношенных новорожденных закрываются спонтанно [19]. В то же время у недоношенных новорожденных, особенно детей с экстремально низкой МТ при рождении (ЭНМТ) часто наблюдается нарушение механизмов закрытия АП. Даже в случае, если после рождения происходит функциональное закрытие сосуда, редко достигается этап глубокой ишемии мышечной стенки, что создает предпосылки для повторных открытий АП.
Кроме того, отчетливо прослеживается связь между незрелостью новорожденного, РДС, инфекционными заболеваниями и риском персистирования ОАП [13, 19, 20]. Целый ряд механизмов незрелого ребенка, описанных выше, направлен на поддержание АП открытым и после рождения. К внутренним факторам относятся незрелая мышечная оболочка, вырабатываемые стенкой АП вазодилатирующие вещества (PG, эндогенный N0). К внешним факторам можно отнести низкий уровень кортизола у недоношенных новорожденных (кортизол способствует снижению синтеза PG и снижает чувствительность стенки АП к их действию), высокий уровень циркулирующих PG [21].
Одним из факторов, способствующих выбросу PG в кровь, является, например, искусственная вентиляция легких (ИВЛ), так как легочная ткань богата арахидоновой кислотой -предшественником PG [22]. К возрасту 7 дней жизни уровень PG в крови имеет тенденцию к снижению, что объясняет снижение эффективности ингибиторов циклооксигеназы в терапии ОАП. Позднее (старше 7 суток) повторное открытие АП почти всегда обусловлено инфекционным процессом вследствие выделения провоспалительных цитокинов.
Наибольшую роль в этом играет фактор некроза опухоли a (TNFa). Это медиатор воспаления, уровень которого достоверно повышен у новорожденных с поздним открытием АП, запускает метаболический каскад, в конце которого находятся в частности эндогенный N0 и PG [23]. Время закрытия АП у недоношенных новорожденных значительно варьирует.
Ряд авторов отмечает, что чем быстрее происходит констрикция сосуда в первые часы после рождения, тем вероятнее спонтанное закрытие ОАП. Исключение составляют глубоконедоношенные новорожденные (ГВ<27 нед) [13]
ОАП и БЛД. Большинство новорожденных с ОАП требуют проведения длительной ИВЛ и дотации кислорода. Кроме того, частота ОАП увеличивается с уменьшением ГВ. Таким образом, факторы риска формирования БЛД и терапевтические аспекты лечения ОАП совпадают. Кроме того, в ряде исследований было доказано, что функционирование ОАП независимо и особенно в сочетании с инфекционным процессом является фактором риска формирования БЛД [23, 32].
Повторное позднее (в возрасте более 7 суток) открытие АП и длительное его функционирование достоверно чаще приводят к формированию БЛД, чем так называемый «ранний» ОАП, регистрируемый в первую неделю жизни [33). Ряд авторов обращают внимание на тот факт, что, несмотря на очевидность утверждения о том, что функционирование ОАП является фактором риска формирования БЛД, при профилактическом применении нестероидных противовоспалительных препаратов для закрытия ОАП не происходит снижения частоты развития БЛД [34].
Вероятно, это может быть связано с тем, что на формирование БЛД в большей степени влияет длительность функционирования ОАП, а не сам факт его наличия. Кроме того, высказывается предположение, что функционирование ОАП может быть маркером незрелости, в том числе и легочной ткани.
Диагностика ОАП. Клинические признаки (систолический шум, усиленный сердечный толчок, скачущий пульс) у недоношенных новорожденных имеют низкую чувствительность в диагностике ОАП. Их значимость возрастает после 4 дней жизни. При этом гемодинамическая значимость опережает появление клинической симптоматики в среднем на 2 дня (от 1 до 4 дней) [40].
Другим классическим признаком ОАП принято считать большую систолодиастолическую разницу. Однако разницы в показателях артериального давления у недоношенных новорожденных с ОАП и без ОАП в течение первой недели жизни выявлено не было. Доказано негативное влияние ОАП как на систолическое, так и на диастолическое артериальное давление. В результате у детей с ОАП отмечалось достоверно более низкое среднее артериальное давление, но не отмечено было разницы в показателях пульсового давления [41].
Точная диагностика наличия и гемодинамической значимости АП возможна только при проведении эхо-кардиографии. Диагностическая ценность определения диаметра АП и направления шунтирования по нему не вызывает сомнений в отличие от других признаков гемодинамической значимости АП, достоверность которых широко обсуждается в медицинской литературе. В исследование Evanse и соавт. [42] были включены новорожденные с МТ при рождении менее 1500 г с минимальным шунтом через овальное окно.
Критерием, имеющим наибольшую корреляцию с показателем Qp:Qs (соотношение легочного кровотока к системному), был диаметр ОАП. При исследовании в течение первой недели жизни диаметр АП менее 1,5 мм обычно не имел гемодинамической значимости, при увеличении диаметра более 1,5 мм шунт становился гемодинамически значимым. При диаметре АП более 2 мм показатель Qp:Qs составлял более 2:1. Другим достоверным показателем является диастолический ток в постдуктальном отделе нисходящей аорты.
В нормальных условиях поток крови в этом отделе аорты однонаправленный, но при наличии функционирующего шунта поток крови в диастолу направляется в АП и при допплерографии регистрируется сначала стремящийся к изолинии, а затем ретроградный ток крови. Ретроградный поток ассоциирован с показателем Qp:Qs равным 1,6. Таким образом, легочный кровоток на 60% больше системного [19, 42]. То же происходит и на обратной стороне шунта, где возрастает диастолический поток в левой ветви легочной артерии, что тоже может являться показателем гемодинамической значимости шунта [43].
Помимо перечисленных выше критериев гемодинамической значимости шунтирования крови по ОАП используются также отношение диаметра левого предсердия к диаметру корня аорты (LA/Ao), отношение конечного диастолического размера левого желудочка к корню аорты, а также повышение индексов сосудистой резистентности в церебральных сосудах [44]. Одним из новых эхокардиографических критериев, продемонстрировавших высокую (90%) чувствительность и специфичность, является отношение сердечного выброса левого желудочка к кровотоку в верхней полой вене (LVO/SVC) [45].
Среди новых методик объективной оценки гемодинамической значимости шунта через АП обсуждаются исследование натрийуретического гормона типа В (BNUP) [46-48], кардиотропонина Т (сТпТ) [49, 50].
Ведение новорожденных с гемодинамически значимым ОАП. Существует три способа ведения недоношенных новорожденных с ОАП: консервативное ведение, хирургическое лечение, медикаментозное закрытие с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
В последнее время консервативное ведение новорожденных с ОАП активно обсуждается медицинской общественностью. Высказывается предположение, что существует некоторая категория относительно зрелых новорожденных, для которых функционирование ОАП не является опасным в отношении развития описанных выше патологических состояний. По данным литературы [51, 53], описывается спонтанное закрытие АП у 86% новорожденных (средние ГВ=28 нед, МТ=998 г), выписанных из стационара с ОАП, в течение 11 мес.
Хирургическое лечение. Доказательств каких-либо преимуществ хирургического метода лечения ОАП перед медикаментозным до настоящего времени нет. В 1983 г. было проведено многоцентровое рандомизированное исследование, сравнивающее исходы у новорожденных, изначально в первые дни жизни оперированных по поводу функционирования ОАП и получивших лечение индометацином.
Была выявлена высокая частота пневмотораксов и ретинопатии недоношенных у оперированных детей. При этом в других исходах различий выявлено не было [54]. Работа Cassady и соавт. [55] в 1989 г. показала меньшую частоту энтероколитов в группе новорожденных, которым было проведено раннее профилактическое лигирование ОАП, в других исходах также различий отмечено не было.
Хирургический способ коррекции признается как сопряженный с большим числом осложнений. В рандомизированном исследовании Kabra и соавт. [56] было выявлено, что хирургическая коррекция повышает риск плохих неврологических исходов, значительно повышает риск тяжелой ретинопатии недоношенных.
В другом исследовании Chorne N. и соавт. [57] не было выявлено влияния проведения хирургической коррекции на увеличение риска развития неврологических осложнений, однако было отмечено, что хирургическая коррекция — независимый фактор риска развития БЛД. В большинстве работ, оценивающих отрицательное влияние хирургического лечения ОАП, имеется более длительное функционирование ОАП в группе детей, подвергшихся хирургической коррекции.
В настоящий момент в большинстве клиник хирургическая коррекция ОАП проводится при неэффективности двух курсов медикаментозной коррекции или позднем повторном открытии АП. Вопрос о том, насколько проведение операции защищает ребенка от дальнейших, характерных для функционирования ОАП осложнений остается спорным [38]. В соответствии с рекомендациями Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины хирургическая коррекция ГЗФАП проводится только новорожденным, зависимым от ИВЛ при неэффективности двух курсов медикаментозной терапии ингибиторами ЦОГ, наличии противопоказаний для их применения, при возрасте новорожденного более 7 суток [11].
Медикаментозная терапия ГЗФАП. Сравнению различных стратегий медикаментозной терапии ГЗФАП посвящено большое число исследований. Наиболее полно сравнительная характеристика этих исследований представлена в работе David В. Knight [24].
В качестве ингибиторов ЦОГ используются индо-метациниибупрофен. Оба препарата одинаково эффективны в отношении закрытия АП. Использование ибупрофена для закрытия АП было разработано как альтернатива применению индометацина. Ибупрофен значительно меньше влияет на почечный, мезентериальный и мозговой кровоток [58, 59]. В сравнительном исследовании Van Overmeire и соавт. [60] оба препарата были одинаково эффективны в закрытии ОАП, отсутствовала разница в частоте необходимости проведения повторного курса терапии, хирургической коррекции.
Отмечена меньшая частота олигурии у новорожденных, получавших ибупрофен. Мета-анализ 16 исследований (876 детей с ОНМТ, получавших ибупрофен или индометацин для лечения ОАП) показал отсутствие достоверной разницы в частоте неэффективности лечения, потребности в хирургической коррекции и смертности.
Также не было выявлено достоверной разницы в ухудшении исходов -БЛД, ВЖК тяжелой степени, перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ), НЭК, перфорации кишечника, ретинопатии недоношенных. В 6 исследованиях (336 детей) был отмечен достоверно более низкий уровень креатинина крови, а в 3 исследованиях (358 детей) -достоверно меньшая частота олигурии у новорожденных, получавших ибупрофен [61]. Высокая стоимость внутривенной формы ибупрофена в сравнении с индометацином, недоступность этого препарата в ряде стран привели к тому, что стали проводиться исследования эффективности и безопасности применения ибупрофена внутрь.
На настоящий момент имеется 7 небольших рандомизированных исследова¬ний, посвященных этой проблеме (общее число вклю¬ченных в исследования — 208 детей) и подтверждаю¬щих эффективность препарата в закрытии ОАП [62, 63]. Однако имеется несколько сообщений о серьезных осложнениях, связанных с назначением ибупрофена через рот — развитии острой почечной недостаточности [64] и перфорации кишечника [65], что не позволяет рекомендовать этот способ терапии ОАП.
Одним из наиболее дискуссионных вопросов в ведении детей с ОАП остается время начала лечения НПВП. Сразу следует отметить, что препарат, зарегистрированный в России — раствор ибупрофена для внутривенного введения Педеа® — не рекомендован для профилактического применения.
В исследовании van Overmeire et al. [66] сравнивалось лечебное введение индометацина на 3-й и 7-й день. В группе 3-го дня отмечалось достоверно большее число побочных эффектов, связанных с введением индометацина, при отсутствии преимуществ в отношении респираторных исходов и летальности. При проведении мета-анализа было отмечено, что при раннем введении индометацина реже требуется последующее закрытие ОАП, но отсутствует разница в исходах, включая развитие БЛД и летальность [26].
Исходя из вышеизложенного, если протокол предусматривает позднее (7-й день) введение препарата, можно ожидать, что ОАП закроется самостоятельно, но, с другой стороны, учитывая ранние гемодинамические осложнения (до 3-5 суток) ОАП — легочные кровотечения, НЭК, ранние ВЖК, возможно позднее введение может значительно ухудшить исходы у детей с ОНМТ. Рекомендации по ведению ОАП у недоношенных детей в различных странах и клиниках значительно отличаются.
Перспективно интересным является вариант ведения детей с ОАП, рекомендованный в работе австралийского исследователя N. Evans [19]. В протоколе Department of Neonatal Medicine Royal Prince Alfred Hospital предусмотрено назначение НПВП на основании динамического наблюдения за диаметром ОАП. Всем детям из группы риска проводится эхокардиографическое исследование в возрасте 3-6 ч жизни. Если диаметр АП более медианы 2,0 мм в возрасте 3 ч, ребенок получает первое введение препарата [19].
К сожалению, в современных российских условиях отсутствия возможности оперативного проведения эхокардиографии у новорожденных в первые часы жизни в большинстве клиник такая тактика пока неприемлема. Проблема своевременной диагностики и лечения ГЗФАП у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ является неотъемлемой частью совершенствования терапии глубоконедоношенных новорожденных наряду с применением препаратов сурфактанта, внедрением новых методик респираторной терапии, оптимизацией энтерального и парентерального питания и другими компонентами ведения этой группы пациентов.
Международный опыт применения препаратов для лечения ОАП, накопленный в течение 30 лет, российский клинический опыт в будущем должны позволить значительно улучшить исходы у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ.
