Отравление сердечными гликозидами (Дигиталисная интоксикация)

Содержание:

1. Эффекты пентобарбитала
2. Распространенность передозировок
3. Факторы риска
4. Симптомы передозировки
5. Осложнения
6. Причины гибели
7. Первая помощь
8. Специализированное лечение

Пентобарбитал натрия — препарат из группы барбитуратов. Обладает быстрым снотворным эффектом, действие начинается уже через 15–35 минут после приема и продолжается примерно в течение 6 часов. В России входит в список лекарственных средств с ограниченным оборотом. Незаконно применяется для достижения состояния наркотического опьянения. Иногда используется для совершения суицидальных попыток.

Публикации в СМИ

Интоксикация сердечными гликозидами (СГ) — состояние, развивающееся в результате токсического воздействия СГ. Интоксикация может возникнуть как на фоне передозировки, так и при нормальной концентрации препаратов наперстянки в плазме крови (например, при гипопротеинемии большая часть СГ циркулирует в свободном состоянии, что обусловливает более быстрое развитие токсических эффектов). Обычно течение острое, реже — хроническое. Статистические данные. Частота — 5–23% пациентов, принимающих препараты наперстянки и другие СГ.

Этиология • Передозировка СГ (в т.ч. при суицидальных попытках) • Отравление растениями, содержащими СГ.

Факторы риска • Гипоксия • Гипокалиемия (в т.ч. при приёме диуретиков, выводящих из организма калий, и ГК) • Гиперкальциемия • Гипомагниемия • ИМ • Постинфарктный кардиосклероз • Перенесённые в прошлом операции на сердце • Печёночная или почечная недостаточность • Гемодиализ • Гипотиреоз • Электрическая кардиоверсия • Пожилой возраст • Гипопротеинемия (в т.ч. вследствие недостаточного поступления с пищей белка) • Совместное назначение СГ и хинидина, верапамила, амиодарона, пропафенона.

Клинические проявления

• Симптомы нарушения ритма: •• тахикардия (особенно непароксизмальная тахикардия из предсердно-желудочкового узла), возникающая после периода нормализации ЧСС или брадикардии •• брадикардия, желудочковая экстрасистолия (особенно бигеминия) •• желудочковая тахикардия (в т.ч. многофокусная) •• мерцательная аритмия (редко). Необходимо помнить, что при сохранении тахикардии у больного, принимающего СГ, нужно исключать их передозировку.

• Симптомы нарушения проводимости: •• АВ-блокады различных степеней •• Синоатриальная блокада.

• Симптомы нарушения функций ЖКТ: •• анорексия •• боли в животе •• тошнота, рвота •• диарея.

• Симптомы нарушения функций ЦНС: •• головная боль •• головокружение •• ночные кошмары •• депрессия •• галлюцинации •• делирий •• снижение остроты зрения •• нарушение цветового зрения (жёлтые или зелёные пятна перед глазами) •• слепота.

ЭКГ-признаки • Корытообразная депрессия сегмента ST • Удлинение интервала P–Q >0,20 с • Снижение амплитуды, инверсия зубца Т • Укорочение интервала Q–T • Внезапное нарушение сердечного ритма на фоне приёма СГ: •• синусовая брадикардия •• экстрасистолы предсердно-желудочковые, предсердные или желудочковые (часто аллоритмия в форме бигеминии или тригеминии) •• непароксизмальная тахикардия из предсердно-желудочкового узла •• трепетание предсердий (редко) •• АВ-блокада II степени в периодикой Самойлова–Венкебаха •• блокада ножек пучка Хиса •• предсердная тахикардия с АВ-блокадой •• двунаправленная желудочковая тахикардия (комплексы QRS на ЭКГ попеременно положительны и отрицательны).

Лабораторные исследования • Повышение содержания СГ в крови (для дигоксина >2 нг/мл [>5,1 нмоль/л], для дигитоксина >35 нг/мл) • Гипокалиемия.

ЛЕЧЕНИЕ

Тактика ведения • Режим — стационарный с ограничением физической активности • Отмена СГ • Поддержание оптимальной концентрации электролитов плазмы крови (калия — на верхней границе нормы: 5,5 ммоль/л) • Следует избегать применения хинидина, повышающего концентрацию дигиталиса в плазме путём высвобождения его из связанного состояния и снижения почечной и внепочечной экскреции препарата, а также b-адреноблокаторов и b-адреномиметиков • Временная трансвенозная ЭКС при необходимости (в случаях тяжёлой брадикардии, полной АВ-блокады с приступами Морганьи–Адамса–Стокса).

Лекарственная терапия

• При брадикардии — атропин.

• При интоксикации на фоне гипокалиемии — препараты калия, например калия хлорид внутрь или в/в капельно в составе поляризующей смеси (калия хлорид 2 г, инсулин 6 ЕД, 5% р-р глюкозы 350 мл; калия хлорид 4 г, инсулин 8 ЕД, 10% р-р глюкозы 250 мл). При приёме препарата внутрь пациентам с дилатацией левого предсердия или при лечении холиноблокаторами повышен риск изъязвления слизистой оболочки пищевода, желудка.

• При тахикардии помимо препаратов калия возможно назначение b-адреноблокаторов.

• При желудочковых аритмиях — лидокаин 50–100 мг в/в в течение 3–4 мин, при необходимости повторять каждые 5 мин до суммарной дозы 300 мг/ч, или его инфузия со скоростью 20–50 мкг/кг/мин.

• Препараты магния показаны каждому больному с подозрением на дигиталисную интоксикацию при отсутствии гипермагниемии и без нарушений функции почек.

• Для ускорения выведения гликозида — активированный уголь по 25 г каждые 4 ч в течение 40 ч.

• Коррекция ацидоза.

Течение и прогноз благоприятны по истечении 24 ч от первых признаков интоксикации.

Наблюдение • Частое проведение ЭКГ, определение концентраций калия и СГ в плазме крови • Контроль за функциями почек.

Профилактика • Тщательное наблюдение за пациентом, принимающим СГ • Контроль за концентрацией калия в плазме крови • Полноценное питание.

Сокращение. СГ — сердечные гликозиды.

МКБ-10 • T46.0 Отравление сердечными гликозидами и препаратами аналогичного действия.

Приложение. Гипермагниемия — повышение концентрации магния сыворотки более 2,2 мЭкв/л. Этиология. Так как почки обладают способностью ежедневно выделять несколько сотен мЭкв магния, гипермагниемия обычно бывает ятрогенной, и она сохраняется только у больных со снижением функций почек, употребляющих магний или в виде слабительных, или в виде антацидов. Острая интоксикация магнием может возникнуть у женщин, получающих в/в соли магния в избыточных дозах по поводу токсикоза беременности. Клиническая картина. При уровне магния выше 4 мЭкв/л наблюдают угнетение сердечно-сосудистой деятельности (артериальная гипотензия, брадикардия, на ЭКГ — удлинение интервалов P–Q, QRS и Q–T, полная АВ блокада и асистолия), ухудшение нервно-мышечной возбудимости (арефлексия, сонливость, слабость, параличи, дыхательная недостаточность) и функций ЦНС. Лечение • Кальция глюконат (10 мл 10% р-ра) в/в • Фуросемид или этакриновая кислота (в/в, внутрь) при адекватной гидратации и сохранности функций почек — для увеличения экскреции магния • При тяжёлой гипермагниемии проводят гемодиализ (при возможности поддержания АД) или перитонеальный диализ. МКБ-10. E83.4 Нарушение обмена магния.

Эффекты пентобарбитала

Барбитураты оказывают угнетающее действие на ЦНС, ускоряют засыпание, устраняют судороги. В дозах, превышающих терапевтические, вызывают психическое и физическое расслабление, ощущение спокойствия и умиротворения. После приема медикамента наркоман чувствует уверенность в благополучном будущем.

Существующие проблемы кажутся незначимыми, собственные силы — безграничными. Человеку кажется, что он достиг состояния нирваны, приблизился к просветлению. Меняется восприятие зрительных образов, звуков и тактильных ощущений, реальный мир покрывается мистическим флером.

Распространенность передозировок

Отравление препаратами, входящими в группу барбитуратов, диагностируется почти у четверти больных, поступающих в специализированные токсикологические центры. Передозировки с летальным исходом достигают 3% в структуре смертности от интоксикаций. В этой статистике учитывается не только пентобарбитал, но и другие препараты на основе барбитуровой кислоты. Тем не менее, данные выглядят тревожными и свидетельствуют о высокой опасности приема препарата с целью наркотического опьянения.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Представлены убедительные доказательства изменения плазменных концентраций дигоксина при комбинированном применении с другими лекарственными препаратами [26, 27, 29]. Снижение абсорбции дигоксина происходит при одновременном приеме с антацидами, холестирамином, сорбентами, метоклопрамидом, сульфасалазином, препаратами цитотоксического действия.

Повышение концентрации дигоксина в плазме происходит при назначении противоаритмических препаратов (хинидин, амиодарон, пропафенон, новокаинамид, верапамил), препаратов с холинергическими свойствами (атропин, метацин), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов сопряжено с риском снижения СКФ, что приводит к уменьшению почечной экскреции дигоксина на 20–30%, а следовательно, к повышению его плазменного уровня [26, 29, 31].

Комбинированное применение дигоксина с диуретиками повышает риск развития ДтИ вследствие присущих им побочных эффектов: гипокалиемии, гипомагниемии (петлевые и тиазидные диуретики), гиперкалиемии (калийсберегающие диуретики), гиперкальциемии (тиазидные диуретики), метаболического алкалоза (петлевые и тиазидные диуретики). В связи с этим у больных, получающих дигоксин и диуретическую терапию, необходимо контролировать плазменные уровни электролитов и электрокардиографические показатели [25–27].

Факторы риска

Чаще всего передозировка пентобарбитала диагностируется при наличии следующих обстоятельств:

• нецелевое использование лекарства (с целью достижения эйфории);
• сочетание с употреблением алкогольных напитков;
• самостоятельный прием без назначения врача или по назначению специалиста, но не в соответствии с рекомендациями (изменение дозировок и частоты приема).

В группу риска входят люди с нарушениями социальной адаптации, невротическими расстройствами, алкоголизмом. При длительном приеме барбитураты вызывают зависимость. Со временем возникает толерантность — прежние дозы перестают производить желаемый эффект, что влечет за собой необходимость увеличения дозировок и, как следствие, повышение вероятности отравления.

Особенности фармакокинетики дигоксина

Важным фактором, определяющим биодоступность дигоксина, является характер его абсорбции. Абсорбция дигоксина неполная и характеризуется широкими индивидуальными колебаниями, что служит одним из факторов риска развития ДтИ. Биодоступность дигоксина при пероральном приеме в лекарственной форме «таблетки» составляет 50–80% от внутривенно вводимой идентичной дозы. После перорального приема 0,25 мг дигоксина максимальная концентрация (Cmax) в сыворотке крови устанавливается через 0,2–2 ч, а затем постепенно снижается по мере распределения в тканях. Процесс распределения занимает 6–12 ч. Вследствие почечной экскреции постепенно снижаются сывороточные и тканевые уровни дигоксина. В норме период полувыведения (t1/2) составляет 26–45 ч (в среднем 36 ч), независимо от пути введения [14, 26, 27].

С целью профилактики ДтИ следует учитывать особенности фармакокинетики ди­гоксина при различных клинических ситуациях [28, 29]. Так, с возрастом наблюдается снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), уменьшается скелетная мышечная масса, являющаяся основным депо СГ, что приводит к уменьшению объема распределения, а следовательно, к более высоким плазменным концентрациям [16]. Наличие коморбидности и полипрагмазии определяет необходимость снижения дозировок дигоксина у лиц пожилого возраста — обычно до 0,125 мг.

Фармакокинетика дигоксина существенно не меняется у больных гепатитами, циррозом печени и тучных больных в связи с низкой концентрацией в жировой ткани. Следовательно, при ожирении дозы дигоксина должны рассчитываться не на общую массу тела, а на мышечную [25, 30].

Характер изменений в структуре сердца, их выраженность, наличие СН играют важную роль в подходах к назначению СГ, продолжительности применения, возможности и необходимости комбинаций с другими лекарственными препаратами. Ишемия миокарда ассоциируется с увеличением аритмогенных эффектов дигоксина даже при его низких плазменных уровнях. Если при отсутствии тяжелых органических поражений сердца граница между терапевтической и токсической дозами относительно большая, то «терапевтическое окно» при наличии таковых становится значительно уже, в связи с чем повышается риск развития ДтИ [21].

Симптомы передозировки

Первым признаком отравления является сон, что затрудняет своевременное распознавание опасного состояния. В начальной фазе сна рефлексы сохранены, в последующем способность к восприятию внешних стимулов снижается: человек не реагирует на прикосновения и болевые ощущения, не слышит звуки.

Простым способом определить степень передозировки считается исследование зрачкового и роговичного рефлексов. В норме зрачок расширяется в темноте и сужается на свету. При раздражении роговицы одного глаза (например, прикосновении ватной палочкой) резко смыкаются оба века. Отсутствие перечисленных рефлексов свидетельствует о выраженной интоксикации.

Пентобарбитал угнетает дыхательный центр, расположенный в головном мозге. В зависимости от тяжести отравления возможно уменьшение частоты дыхательных движений, поверхностное или прерывистое дыхание. При критической передозировке дыхание отсутствует. Другими объективными признаками отравления являются слабый нитевидный пульс и снижение артериального давления. Различают четыре фазы отравления:

• Засыпание. Сопровождается сонливостью, безразличием, вялой реакцией на внешние раздражители. При достаточной настойчивости с пациентом можно установить контакт.
• Поверхностная кома. Сознание нарушено. Зрачки расширены, глотательный и кашлевой рефлексы ослаблены. Возможно западание языка, незначительное повышение температуры тела.
• Глубокая кома. Рефлексы отсутствуют, функции основных органов и систем нарушены. Выявляются усугубляющиеся нарушения дыхания.
• Посткоматозное состояние. Сознание возвращается. Могут наблюдаться угнетенность, упадок сил, капризность, расстройства сна. Иногда обнаруживается нерезко выраженное двигательное возбуждение.

При незначительном превышении дозы вторая и третья фазы могут отсутствовать. При развитии глубокой комы и отсутствии квалифицированной медицинской помощи наступает летальный исход вследствие приема смертельной дозы пентобарбитала.

Лечение интоксикации сердечными гликозидами

Цели лечения: регулировка уровня наперстянки, коррекция аритмии, предотвращение осложнений.

Схема лечения зависит от степени отравления.

1. Легкое отравление лечится временной паузой в приеме препарата или уменьшением дозы.

2. Острое отравление и стабильные условия, например. S-дигоксин <5 нг / мл требует желудочной аспирации, применения активированного угля, мониторинга S-калия, коррекции гипокалиемии.

3. При серьезном отравлении необходимо обеспечить достаточную вентиляцию, осуществить мониторинг сыворотки калия и частоты сердечных сокращений. Осуществлять симптоматическое и антидотное лекарственное лечение.

Осложнения

Наибольшую угрозу для жизни пострадавшего представляют дыхательные расстройства. Перечень других негативных последствий в раннем периоде отравления включает:

• развитие коматозного состояния;
• неврологические расстройства;
• нарушения сердечной деятельности;
• угнетение работы почек.

После проведения реанимационных и детоксикационных мероприятий у 25% пациентов выявляется респираторная недостаточность, обусловленная трахеобронхитом или воспалением легких. Из-за трофических нарушений формируются буллезный дерматит и некродерматомиозит, наблюдается повышенная склонность к образованию пролежней.

Электролитные нарушения

С нарушениями баланса ионов К+, Na+, Mg2+ и Са2+ связано как изменение эффективности СГ, так и развитие ДтИ. Среди этих нарушений важное место занимают нарушения гомеостаза К+. В эксперименте и клинических исследованиях показано повышение риска развития ДтИ при гипокалиемии. Этот феномен обусловлен целым рядом факторов, включая снижение связывания CГ с Na+-К+-АТФазой сарколеммы, снижение содержания Na+-К+-АТФазных единиц в скелетной мускулатуре, непосредственное влияние гипокалиемии на формирование эктопических очагов в миокарде и нарушение проводимости. Электрофизиологические механизмы, обусловленные гипокалиемией, способствуют увеличению токсических эффектов СГ и существенно повышают риск развития аритмий [16].

В отличие от гипокалиемии, гиперкалиемия не ассоциируется с увеличением риска развития ДтИ. Повышение концентрации экстрацеллюлярного К+ ведет к структурным изменениям Na+-К+-АТФазы, нарушающим связь с ней СГ. Кроме того, при гиперкалиемии наблюдается стимуляция активности Na+-К+-АТФазы. Повышение плазменных уровней К+ (более 5,5 мэкв/л) стимулирует деполяризацию проводящей ткани сердца (особенно атриовентрикулярных соединений), результатом чего может быть снижение проводимости и развитие атриовентрикулярных блокад [26–28].

Ионам Са2+ отводится важная роль в развитии ДтИ. Одним из факторов риска ДтИ является увеличение внутриклеточного Na+, что модифицирует Na+-Са2+ обмен, в результате чего повышается внутриклеточное содержание Са2+, ведущее к замедлению процессов проведения [12]. Сказанное выше аргументирует необходимость определения плазменных уровней электролитов при использовании дигоксина [32].

Первая помощь

Даже легкая передозировка пентобарбитала является поводом для немедленного вызова бригады СМП, поскольку нарушения могут усугубляться с течением времени. Важнейшая задача на этапе первой помощи – выведение токсического вещества из пищеварительного тракта. Если пациент находится в сознании, ему дают выпить смесь воды и адсорбента (активированного угля), а потом искусственно вызывают рвоту. Процедуру повторяют до появления чистых вод.

Другие мероприятия (очищение кишечника, прием мочегонных, коррекция респираторных нарушений) должны осуществляться специалистами, поскольку неправильная оценка состояния пострадавшего, ошибки при подборе типа и дозы препарата чреваты серьезными осложнениями. Единственное действие, которое необходимо выполнять до приезда скорой помощи – искусственное дыхание рот в рот при параличе респираторной системы.

Этиология и патогенез

На данный момент отравление сердечными гликозидами в медицинской практике встречается реже, чем раньше, так как меньшее количество пациентов получают дигоксин.

Общие эффекты:

· Наперстянка парализует Na + -K + АТ и оказывает сильное ваготоническое действие.

· Отравление может быть из-за преднамеренной острой или случайной хронической передозировки.

· Токсическое действие наперстянки усиливается электролитными расстройствами, особенно гипокалиемией, а также сердечно-сосудистыми и легочными расстройствами.

· Период полураспада плазмы дигоксина составляет около 36 часов, но может быть увеличен при почечной недостаточности из-за задержки экскреции с мочой.

Специализированное лечение

В стационарных условиях выполняют зондирование желудка, осуществляют ИВЛ, назначают инфузионную терапию для выведения токсинов, восстановления кислотно-щелочного и водно-электролитного баланса. Применяют мочегонные средства. Проводят гемодиализ и гемосорбцию. Эффективность лечебных мероприятий и вероятность благополучного исхода определяются тяжестью передозировки и временем начала терапии. В больших дозах пентобарбитал смертельно опасен, но раннее обращение за медицинской помощью повышает шансы на выздоровление.

Лечебная тактика при дигиталисной интоксикации

Характер лечебных мероприятий при ДтИ и их эффективность определяются целым рядом факторов, включающих своевременную диагностику, установление тяжести состояния, суммарного количества принятого препарата и времени приема последней дозы, наличие нарушений электролитного баланса, функции почек, а также взаимодействия СГ с другими лекарственными препаратами [38–41]. Так, при ДтИ, проявляющейся синусовой брадикардией, атриовентрикулярной блокадой 1-й степени, редкими желудочковыми или предсердными экстрасистолами, достаточно временно отменить СГ, проводить мониторинг ЭКГ и АД. В последующем необходим подбор адекватных дозировок дигоксина для предотвращения повторных эпизодов ДтИ [41, 42].

В то же время серьезные жизнеопасные нарушения сердечного ритма и проводимости требуют немедленного проведения лечебных мероприятий. Так, при выраженной синусовой брадикардии, брадиаритмии при ФП или атриовентрикулярной блокаде 2-й степени применение атропина нередко обеспечивает хороший клинический эффект. При отсутствии эффекта от атропина, а также в случаях более тяжелой дисфункции синусового узла с атриовентрикулярной блокадой 3-й степени необходима установка кардио-стимулятора. Это может быть как временной мерой — в период острой борьбы с опасными для жизни нарушениями сердечного ритма, так и постоянной мерой — при сохраняющейся высокой степени блокады [16, 18, 29].

Развитие тяжелых жизнеопасных аритмий служит основанием для назначения специальных антидигоксиновых фрагментов антител (Fab-фрагментов). До назначения Fab-фрагментов или в ходе их применения необходимо срочное проведение других лечебных мероприятий, включающих коррекцию калиевого и/или магниевого гомеостаза и/или назначение противоаритмических препаратов (новокаинамид, пропафенон, лидокаин, амиодарон) [38, 39, 43].

Fab-фрагменты связываются с внутрисосудистым дигоксином, а также с дигоксином, находящимся в интерстициальном пространстве, куда он поступает путем диффузии. В результате этого происходит снижение концентрации свободного дигоксина во внеклеточном пространстве почти до нулевых уровней. Устанавливаемый при этом концентрационный градиент способствует выходу дигоксина из тканей и быстрому соединению с Fab-фрагментами. Благодаря этому наблюдается заметное повышение суммарной концентрации внеклеточного дигоксина, являющегося фармакологически неактивным, т. к. он находится в связанном состоянии с Fab-фрагментами. Связанный с Fab-фрагментами дигоксин элиминируется преимущественно почками. Таким образом, Fab-фрагменты антидигоксиновых антител быстро и эффективно устраняют проявления ДтИ [21, 39, 43]. По мнению E. Antman et al. (1990) [44], продолжение дигиталисной терапии возможно через 7 дней после устранения ДтИ и коррекции дозировок дигоксина. Гемодиализ и перитонеальный диализ не способны существенно элиминировать дигоксин из организма, т. к. он находится в связанном состоянии в различных (прежде всего в мышечных) тканях [45].

Литература:

1. Лекарственные средства в неврологической клинике : рук. для врачей / Е. И. Гусев, А. С. Никифоров, А. Б. Гехт. — 2-е изд., стер. — Москва : МЕДпресс-информ, 2006 (М. : Типография «Новости»). — 405 с.
2. Международно-правовые основы противодействия незаконному обороту наркотиков : сб. док. / сост. В. С. Овчинский, А. В. Федоров. — Москва : Инфра-М, 2005. — 623 с.
3. Интероцептивные эффекты психотропных препаратов : диссертация … доктора биологических наук : 14.00.25 / Калинина Татьяна Сергеевна; [Место защиты: Науч.-исслед. ин-т фармакологии им. В.В. Закусова РАМН]. — Москва, 2008. — 360 с.

Клинические проявления дигиталисной интоксикации

Частота развития ДтИ существенно варьирует в различных сообщениях, что объясняется неоднородностью изучаемых групп больных, применением различных доз СГ и диагностических подходов. ДтИ может развиться при различных сывороточных концентрациях дигоксина (чаще свыше 2,0 нг/мл, но и при более низких уровнях). В связи с этим для верификации ДтИ у конкретного больного необходимо учитывать не только значения сывороточных концентраций дигоксина, но и клинические проявления ДтИ [13, 16–18, 28].

Широкий спектр проявлений ДтИ, как кардиальных, так и некардиальных, существенно затрудняет ее диагностику. По данным G. Ordog et al. (1987) [33], своевременная диагностика ДтИ осуществляется приблизительно в 20% случаев.

По результатам исследования М. Böhn et al. (1998) [34], при ДтИ кардиальные проявления имеют место в 67–80% случаев, желудочно-кишечные — в 20–25% случаев, неврологические — в 5–10% случаев. Нарушения сердечного ритма и проводимости нередко могут быть первыми (а иногда и единственными) проявлениями ДтИ.

I. See et al. (2014) [19] опубликовали детальный анализ данных 5165 больных, госпитализированных в отделения интенсивной терапии с 2005 по 2010 г. в США в связи с побочными эффектами лекарственных препаратов. Среди них был выявлен 441 случай ДтИ. Большинство составили женщины (67,8% [95% ДИ 62,9–72,6%]), лица ≥70 лет (79,1% [95% ДИ 73,5–84,7%]). Диагноз ДтИ был установлен в 5,9% случаев (95% ДИ 4,0–7,9%) госпитализаций пациентов ≥85 лет. Уровень сывороточной концентрации дигоксина ≥2,0 нг/мл имел место в 95,8% случаев. Эти данные дают реальное представление о частоте и тяжести ДтИ, ее структуре и факторах риска развития в клинической практике (табл. 1).