Когда лучше пить статины: утром или вечером, до еды или после?

«Высокий холестерин» не болит, но именно он может приводить к развитию атеросклероза. Атеросклероз поражает сердечно-сосудистую систему, приводит к образованию атеросклеротических бляшек и нарушениям кровоснабжения. Нередко это заканчивается инфарктами, инсультами.

Сегодня существует немало препаратов из группы статинов. Доказана их эффективность в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, но продолжаются споры об их безопасности. Для достижения и удержания нужных показателей липидного обмена требуется длительный прием препаратов, но многие пациенты не выполняют рекомендации, отчего эффективность лечения резко снижается. Что говорить о пациентах, когда врачи имеют разные мнения на этот счет.

Что такое статины

Статины — это группа гиполипидемических препаратов. Они замедляют работу одного из главных ферментов, участвующих в синтезе холестерина — ГМК-КоА-редуктазы. Это приводит к уменьшению синтеза холестерина в печени.

Снижение синтеза холестерина в гепатоцитах увеличивает количество рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ХС ЛПНП) и последующему захвату их из кровотока. Кроме того, возможно, некоторое снижение образования ЛПНП за счет угнетения синтеза в печени их предшественника — липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Так статины способствуют снижению общего ХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП в плазме крови. Одновременно препараты этой группы способны уменьшить уровень ТГ и несколько повысить уровень «хорошего холестерина» (липопротеидов высокой плотности). Эффективность снижения уровня холестерина в крови зависит от дозы препарата. Для получения нужного уровня снижения требуются достаточно высокие дозы.

Вклад в пользу статинов вносят и их многочисленные дополнительные свойства:

• улучшению функциональной активности эндотелия;
• стабилизации атеромы (атеросклеротической бляшки);
• противовоспалительный, иммуномодулирующией и антитромботический эффекты;
• позитивное влияние на костный метаболизм.

Действие статинов на организм

• Статины называют также ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Второе название отражает их принцип действия. Препараты имеют способность блокировать один из ферментов, без которого химическое соединение холестерина невозможно.
• Стерол имеет плохую репутацию, но он нужен человеческому организму. Это обязательный компонент клеточных мембран, главный материал для синтеза витамина D и стероидных гормонов.
• Чтобы не возникло дефицита данного вещества организм находит запасные источники холестерина. Например, статины увеличивают кон липопротеинов с большой плотностью ЛПВП, что способствует улучшению стенок сосудов и не дает образовываться тромбам.

Действие

Показания

Препараты этой группы назначает только врач и он подбирает какое действующее вещество подойдет, его дозировку. Обычно для этого определяют риск сердечно-сосудистых событий по специальной шкале, опроснику, сдаются анализы для определения липидного спектра и биохимических показателей крови. Сегодня статины назначают не только после инфарктов, инсультов как вторичную профилактику. При определенных условиях, высоком риске, врач может использовать статины в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Применение аторвастатина у пациентов с ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом

В рандомизированном исследовании GREACE у пациентов с документированной ИБС была продемонстрирована способность возрастающих доз аторвастатина (от 10 до 80 мг, средняя доза 24 мг) снижать общую и сердечно-сосудистую смертность на 43% (p=0,002) и 47% (p=0,0017) соответственно. Прием аторвастатина сопровождался снижением частоты развития сердечно-сосудистых событий (ИМ, нестабильной стенокардии, повторных реваскуляризаций миокарда) на 54% (p<0,0001) и мозговых инсультов на 47% (p=0,034) [5].

В двойном слепом рандомизированном исследовании TNT (Treating to New Target) у пациентов с документированной ИБС (n=10001) оценивалась эффективность различных доз аторвастатина (10 и 80 мг). Так, на терапии аторвастатином 80 мг у 8,7% пациентов была выявлена первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, остановка сердца с реанимацией, инсульт), а на терапии аторвастатином 10 мг — у 10,9%. Таким образом, у пациентов, принимавших 80 мг аторвастатина, риск основных событий был на 22% ниже, чем у пациентов, получавших дозу 10 мг (отношение шансов (ОШ) 0,78, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,69–0,89, p<0,001) [6, 13].

Способность высоких доз аторвастатина 80 мг снижать частоту развития ишемических событий по сравнению с эндоваскулярным лечением была показана в исследовании AVERT (Atorvastatin Versus Revasculatisation Treatment) у 341 пациента со стабильной ИБС. У пациентов, находящихся на терапии аторвастатином в дозе 80 мг в течение 18 мес., была на 36% ниже частота развития ишемических событий, чем у больных на стандартной терапии, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) (р=0,048). Таким образом, агрессивная терапия статинами может быть столь же эффективна, как и эндоваскулярное лечение, в снижении частоты ишемических событий у пациентов с ИБС [8].

Эффективность оригинального аторвастатина в дозе 80 мг в качестве вторичной профилактики ССЗ оценивалась и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Так, в рандомизированном двойном слепом исследовании MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) из 3086 пациентов с ОКС (нестабильной стенокардией или острым ИМ без подъема сегмента ST) первичная конечная точка (смерть, нефатальный ИМ, остановка сердца с проведением реанимационных мероприятий или возобновление эпизодов ишемии миокарда, требующей повторной госпитализации) была достигнута у 228 пациентов (14,8%) в группе аторвастатина и 269 пациентов (17,4%) в группе плацебо (ОР 0,84, 95% ДИ 0,70–1,00, p=0,048). Также в группе аторвастатина регистрировалась более низкая частота симптоматической ишемии миокарда, требующей экстренной повторной госпитализации, по сравнению с плацебо (6,2% против 8,4%, р=0,02) [7]. У 171 пациента с ОКС в исследовании ARMYDA-ACS (Atorvastatin Pretreatment Improves Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing Early Percutaneous Coronary Intervention) назначение аторвастатина способствовало снижению риска 30-дневных сердечно-сосудистых событий после проведения эндоваскулярного лечения на 88% по сравнению с группой плацебо (в случае терапии аторвастатином за 12 ч перед эндоваскулярным вмешательством с приемом 40 мг периоперационно) (ОШ 0,12, 95% ДИ 0,05–0,50, p=0,004) [14].

В другом исследовании — PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators) оценивалась эффективность аторвастатина 80 мг и правастатина 40 мг у 4162 пациентов, перенесших ЧКВ в связи с развитием ОКС. По сравнению с терапией правастатином в дозе 40 мг прием аторвастатина в дозе 80 мг сопровождался снижением частоты достижения комбинированной конечной точки: смерть, ИМ, инсульт, нестабильная стенокардия, приведшая к госпитализации и реваскуляризации в течение 30 дней после эндоваскулярного лечения (21,5% против 26,5%, ОШ 0,78, 95% ДИ 0,67–0,91, p=0,002), а также частоты реваскуляризации инфаркт-связанной (11,4% против 15,4%, p=0,001) и неинфаркт-связанной артерий (8,0% против 10,5%, p=0,017) [15]. На основании данного исследования был сделан вывод, что терапия аторвастатином снижает частоту серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ.

Минусы

Но есть и нерешенные вопросы в лечении статинами. Так от 40 до 75% пациентов прекращают прием статинов в течение 1-2 лет после начала лечения. Причинами этого пациенты называют: опасение развития нежелательных эффектов из инструкции к препарату (46%), неверие в то, что лекарство продлевает жизнь (29,4%), прием большого количества других таблеток (27,6%), забывчивость (26,5%), плохой контроль уровня ХС крови на фоне приема лекарства (18,8%), отмену препарата нелечащим врачом (13,5%). При этом реальное развитие нежелательных эффектов на терапии статинами наблюдалось только у 11,7% пациентов, причем их проявления были легкой и умеренной степени выраженности.

Мышечные симптомы

Частота развития симптомов поражения мышц составляет 7-29% по разным данным. К ним относят:

• мышечную боль;
• мышечную слабость;
• мышечное воспаление, устанавливаемое на основании исследования образца мышечной ткани и/или по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ);
• мионекроз — мышечное повреждение, определяемое по значительному повышению уровня креатинкиназы (КК) сыворотки крови;
• рабдомиолиз — разрушение мышечной ткани с острым повреждением почек с повышением креатинина сыворотки;
• аутоиммунная миопатия — редкое осложнение, сопровождающееся тяжелым поражением мышц даже после отмены препарата;

Причины этого изучены недостаточно. По одной версии происходит снижение коэнзима Q10 в мышечной ткани и снижение уровня витамина D. Затрагивается работа митохондрий.

Мышечные симптомы встречаются в 7-29%.

Симптомы, как правило, появляются в обеих руках или ногах. Срок появления около 4-6 недель после начала приема статинов. Иногда при болезнях суставов, связок происходит усиление боли. Возможно, этому способствует мышечная слабость. Необычно, но физически активные люди чаще страдают от мышечных симптомов.Так в одном из исследований указывалось, что спортсмены хуже переносят липидснижающую терапию.

По данным исследований, эти симптомы встречаются редко. Но в сами исследования часто не допускаются пациенты старшего возраста, с нарушениями функции печени и почек, принимающие определенные лекарственные препараты, то есть нельзя сказать, что это обычный пожилой человек с «букетом болезней».

Сахарный диабет и инсулинорезистентность

Установлено, что длительный прием статинов при определенных факторах может способствовать развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета. Об этом говорят не только данные исследований, но и национальные рекомендации некоторых стран.

Факторами риска развития СД при приеме липидоснижающих препаратов могут стать:

• высокий индекс массы тела (ИМТ);
• пожилой возраст;
• сердечная недостаточность;
• перенесенный инфаркт миокарда в последние полгода и высокий кардиоваскулярный риск;
• семейная предрасположенность к СД 2 типа;
• азиатская раса;
• курение, злоупотребление алкоголем.

Воздействие на печень

При приеме статинов для снижения негативного влияния на печень необходимо исключить прием:

• алкоголя;
• лекарственных препаратов, обмен которых в печени идет по таким же путям (например, амиодарон, сульфаниламиды, метилдофа, циклоспорин).

Статины могут негативно влиять на поврежденную печень.

Не следует их назначать при активном вирусном гепатите, пока показатели печени не вернутся к норме.

Взаимодействие с лекарствами

Статины обладают множественным эффектом. Это происходит из-за того, что они действуют не изолированно, а затрагивают многие химические реакции в организме. Особенно это важно у пациентов принимающих множество лекарственных препаратов по поводу сердечно-сосудистых заболеваний.

Как принимать статины: до еды или после?

• На всасывание сатинов пища не оказывает никакого значимого влияния. Играет большую роль рацион. Эффективность статинов без особого труда с помощью еды можно свести на нет. Для этого достаточно в меню добавить продукты с большим содержанием холестерина, трансжиры, насыщенные жиры, сахар.
• Средства не влияют на усвоение пищевого стерола. Большое количество холестерина в организме компенсирует нехватку синтеза с помощью продуктов питания. И в результате уровень стерола не уменьшается.
• Обязательным условием является исключение из рациона алкогольных напитков, которые наносят сильный удар на печень. К этому добавляется медикаментозная нагрузка. Курение также негативно влияет на снижение холестерина, поскольку никотин повреждает сосудистую систему.
• Во время приемов статинов 1-3-го поколения запрещается употребление грейпфрутового сока. В его состав входят вещества, которые блокируют фермент-переносчик нужный для выведения препарата из организма. Количество лекарства в крови увеличивается, что провоцирует появление побочных действий.
• Исключением является препарат ловастатин. Его принимают именно во время ужина.

Безопасность применения аторвастатина

Однако, несмотря на неопровержимые доказательства пользы применения статинов, у многих пациентов, особенно у больных с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском, не достигаются целевые значения ХС ЛПНП, не назначаются комбинированные гиполипидемические схемы или используются курсовые приемы препаратов ввиду развития возможных осложнений статинотерапии.

В настоящее время имеется большое количество исследований, в которых оригинальный аторвастатин убедительно демонстрирует безопасность и хорошую переносимость в дозах от 10 до 80 мг.

В исследовании SPARCL с медианой наблюдения 4,9 года, в котором оценивалась безопасность применения аторвастатина в дозе 80 мг, частота развития побочных эффектов в группе статина была сопоставима с частотой в группе плацебо. В группе аторвастатина серьезные побочные эффекты были выявлены у 17,5% пациентов, в группе плацебо — у 14,5%. Была также сопоставима с частотой в группе плацебо частота развития миалгий, миопатий и рабдомиолиза (5,5% против 6,0%, 0,3% против 0,3%, 0,1% против 0,1% соответственно). На фоне терапии аторвастатином чаще регистрировалось повышение уровня печеночных трансаминаз (2,2% в группе аторвастатина и 0,5% в группе плацебо) [24]. В исследовании TNT в группе аторвастатина 80 мг частота повышения уровня трансаминаз была выше, чем в группе аторвастатина 10 мг (1,2% против 0,2%, р<0,001) [6]. Безопасность длительного применения аторвастатина еще раз продемонстрирована в метаанализе Newman et al. (2006), проведенном на основе 49 завершенных исследований с участием 14 236 пациентов, получавших лечение в среднем от 2 нед. до 52 мес. [26]. Проведена оценка безопасности применения аторвастатина 10 мг (n=7258), аторвастатина 80 мг (n=4798) и плацебо (n=2180). В исследовании также проанализирована частота развития побочных эффектов, частота повышения КФК выше 10 верхней границы нормы (ВГН) и печеночных трансаминаз выше 3 ВГН. Во всех 3 группах была сопоставима частота развития побочных эффектов. Отмена приема препарата в связи с развитием побочных эффектов наблюдалась у 2,4, 1,8 и 1,2% пациентов в группах аторвастатина 10 мг, аторвастатина 80 мг и плацебо соответственно. Серьезные нежелательные явления были редкими и нечасто приводили к отмене лечения любой дозой. Побочные эффекты при применении аторвастатина со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, наблюдались у 1,4, 1,5 и 0,7% пациентов в группах соответственно. Случаев рабдомиолиза в группах не выявлено. Печеночные трансаминазы были повышены более чем в 3 раза у 0,1, 0,6 и 0,2% пациентов в исследуемых группах соответственно [26]. Клиницисту следует помнить о возможных взаимодействиях аторвастатина с лекарственными средствами, которые подвергаются метаболизму с участием CYP450 [27].

Статины при сердечно-сосудистых заболеваниях

WOSCOP (West of Scotland Coronary Prevention Study). Западно-Шотландское исследование было первым рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием по первичной профилактике ИБС у мужчин среднего возраста с высоким риском коронарного атеросклероза и с ГХС (ХС ЛПНП ≥5 ммоль/л). Правастатин в дозе 40 мг/сут сравнивали с плацебо. Исследование длилось 5 лет и включало 6595 человек. В процессе исследования в группе, принимавшей правастатин, уровень ХС ЛПНП был снижен на 26%, на 31% снизилась частота смертельных исходов и нефатальных ИМ, на 37% – необходимость в аортокоронарном шунтировании, смертность от всех причин снизилась на 22%. При длительном наблюдении за участниками исследования было показано, что эффект от лечения сохранялся через 5 и 10 лет, несмотря на то, что после окончания исследования, лечение участников основной и контрольной групп не отличалось [].

По данным исследования Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS), было показано, что ловастатин снижает вероятность первого коронарного приступа (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с летальным исходом и без летального исхода, внезапная сердечная смерть) у пациентов обоего пола с низким риском, без клинических признаков сердечно-сосудистых заболеваний и близким к средним уровням ЛПНП 3.9 (3.4 — 4.9) ммоль/л. На каждую 1000 пациентов, получавших лечение ловастатином в течение 5 лет, было предотвращено 12 инфарктов миокарда и 17 реваскуляризирующих операций на коронарных артериях. Препарат не оказывал эффекта на общую смертность.

Сходные результаты были получены в исследовании ASCOT-LLA, в котором изучалось действие симвастатина (10 мг) в группе мужчин и женщин с относительно нормальным уровнем сывороточного холестерина, у которых были выявлены артериальная гипертензия и, как минимум три, дополнительных фактора риска ССЗ.

В исследовании JUPITER изучалось использование розувастатина в дозе 20 мг в сутки у здоровых молодых пациентов обоего пола с повышенным уровнем C-реактивного белка и уровнем ЛПНП ниже 3.4 ммоль/лпоказано выраженное уменьшение первичных конечных точек: cердечно-сосудистых осложнений (острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть) и смерти от всех причин (отношение рисков 0.56 и 0.80, соответственно).