Фармакологическое действие
Верапамил блокирует трансмембранное поступление ионов кальция (и, возможно, ионов натрия) в клетки проводящей системы миокарда и гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Антиаритмическое действие верапамила вероятно связано с его воздействием на «медленные» каналы в клетках проводящей системы сердца.
Электрическая активность синоатриального и атриовентрикулярного узла в значительной степени зависит от поступления в клетки кальция по «медленным» каналам. Ингибируя это поступление кальция, верапамил замедляет атриовентрикулярное проведение и увеличивает эффективный рефрактерный период в АV узле пропорционально частоте сердечных сокращений. Этот эффект приводит к снижению частоты сокращений желудочков у больных с мерцательной аритмией и/или трепетанием предсердий. Прекращая повторный вход возбуждения в атриовентрикулярном узле, верапамил может восстановить правильный синусовый ритм у больных с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией, включая синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта. Верапамил не оказывает влияния на проведение по дополнительным проводящим путям, не влияет на неизмененный потенциал действия предсердий и время внутрижелудочкового проведения, но снижает амплитуду, скорость деполяризации и проведения в измененных волокнах предсердий. Верапамил не вызывает спазма периферических артерий и не изменяет общее содержание кальция в плазме крови. Максимум терапевтического действия отмечается через 3 — 5 минут после болюсного внутривенного введения верапамила.
Фармакокинетика
Подвергается метаболизму при «первичном прохождении» через печень. Связывается с белками плазмы крови на 90 %. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер и в грудное молоко (в незначительных количествах).
Быстро метаболизируется в печени путем N-дезалкилирования и О-деметилирования с образованием нескольких метаболитов. Накопление препарата и его метаболитов в организме объясняет усиление действия при курсовом лечении.
Наиболее значимый метаболит — фармакологически активный норверапамил (20 % от гипотензивной активности верапамила). В метаболизме препарата участвуют изоферменты система CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. Период полувыведения двухфазный: около 4 минут — ранний и 2-5 часов — конечный. Выводится почками 70 % (в неизменном виде 3-5 %), с желчью 25 %. Не выводится при гемодиализе.
В условиях внутривенного введения антиаритмическое действие развивается в течение 1-5 мин (обычно менее 2 мин), гемодинамические эффекты — в течение 3-5 мин. Антиаритмическое действие продолжается около 2 ч, гемодинамическое — 10-20 мин. Выводится в основном почками и с фекалиями (около 16 %). Проникает в грудное молоко, проходит через плаценту. Быстрое внутривенное введение вызывает гипотензию у матери, приводящую к дистрессу плода. При длительном применении понижается клиренс и повышается биодоступность. На фоне тяжелого нарушения функции печени (при печеночной недостаточности) плазменный клиренс уменьшается на 70 % и период полувыведения увеличивается до 14-16 ч.
Указания производителя
Клинические исследования не показали достаточных сведений о влиянии медикаментозного средства на организм беременных. Применение средства допускается после оценки реального риска для здоровья плода и пользы по отношению к материнскому организму.
Верапамил используется:
- при угрозе самопроизвольного аборта;
- плацентарной недостаточности;
- нефропатии.
Лекарственный препарат назначается ведущим беременность акушером-гинекологом строго по показаниям. Самолечение недопустимо и может спровоцировать любые результаты.
Показания к применению
Для лечения наджелудочковых тахиаритмий, в том числе:
-восстановления синусового ритма при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, включая состояния, связанные с наличием дополнительных, проводящих путей при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) и Лауна-Ганонга-Левина (LGL);
-контроля частоты сокращений желудочков при трепетании и мерцании предсердий (тахиаритмический вариант) за исключением случаев, когда трепетание или мерцание предсердий связано с наличием дополнительных проводящих путей (синдромы WPW и LGL).
Противопоказания
Гиперчувствительность, выраженная дисфункция левого желудочка (ЛЖ), атриовентрикулярная блокада II и III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма), синдром слабости синусового узла (синдром брадикардии-тахикардии) за исключением пациентов с искусственным водителем ритма, трепетание и фибрилляция предсердий и WPW-синдром или синдром Лауна-Ганонга-Левина (кроме больных с кардиостимулятором), хроническая сердечная недостаточность (за исключением вызванной наджелудочковой тахикардией, подлежащей лечению верапамилом), тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.) или кардиогенный шок, желудочковая тахикардия с широкими комплексами QRS (>0,12 сек.), одновременное применение с колхицином, с бета-адреноблокаторами внутривенно, применение дизопирамида за 48 часов до и 24 часа после введения верапамила, беременность, период лактации.
Назначение Верапамила
Аннотация советует применение медикамента:
- при суправенрикулярной и синусовой тахикардии;
- стабильной стенокардии напряжения и патологии с нарушениями наджелудочкового ритма;
- мерцательной тахиаритмии;
- гипертоническом кризе;
- наджелудочковой экстрасистолии;
- гипертонии.
Верапамил противопоказан больным:
- с выраженным замедленным сердцебиением;
- нарушениями работы левого желудочка;
- непереносимостью компонентного состава;
- низким показателями АД.
Препарат не назначается беременным и кормящим матерям. Особая осторожность нужна при терапевтических процедурах у пациентов с брадикардией, синоатриальной, атриовентрикулярной блокадой, хронической сердечной, почечной, печеночной недостаточностью. Наблюдение врача требуется в пожилом возрасте.
Особые указания
Артериальная гипотензия, снижение нервно-мышечной передачи (например, мышечная дистрофия Дюшена), атриовентрикулярная (AV) блокада I ст., брадикардия, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз (ИГСС), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, одновременное применение с сердечными гликозидами, хинидином, флекаинидом, ритонавиром, ловастатином, симвастатином, аторвастатином; пожилой возраст, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не исследованы), хроническая сердечная недостаточность, печеночная и/или почечная недостаточность
Способ применения и дозы
Вводить только внутривенно, медленно, на протяжении, по крайней мере, 2-х минут, при непрерывном контроле электрокардиограммы, частоты сердечных сокращений и артериального давления.
У пациентов пожилого возраста введение осуществляют на протяжении, по крайней мере, 3-х минут для уменьшения риска нежелательных эффектов.
Для купирования пароксизмальных нарушений ритма сердца или гипертонического криза вводят внутривенно, струйно (под контролем ЭКГ и АД) по 2-4 мл раствора 2,5 мг/мл (5-10 мг). При отсутствии эффекта возможно повторное введение через 30 минут в той же дозе. Раствор верапамила готовят путем разведения 2 мл раствора препарата 2,5 мг/мл в 100-150 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.
Терапия Верапамилом
К инструкции прописаны точные дозировки препарата и особенности его приема. Нормативы зависят от разновидности таблеток:
- Со стандартной продолжительностью действия – перед едой от 40 до 80 мг, три раза в сутки при зарегистрированной стенокардии или учащенной ЧСС. При гипертензии суточная доза делится на две процедуры и составляет 480 мг. Для малышей младше пяти в лет в день допускается не больше 60 мг лекарства.
- С пролонгированным действием – при гипертонии по 240 мг по утрам, терапия начинается с дозировки в 120 мг, которая постепенно увеличивается. Повышение дозы проходит через 14 дней, максимальный объем средства не превышает 480 мг (проходит в 2 приема соблюдением двенадцатичасового перерыва).
Раствор для внутривенного ведения используется для подавления симптомов гипертонического криза. Струйно вводится от 5 до 10 мл Верапамила. Аналогичное количество используется при пароксизмальных патологиях, при отсутствии ожидаемого результата процедура дублируется.
Поддерживающая терапия подразумевает использование препарата совместно с натрия хлоридом или декстрозой. При лечении детей до 5 лет дозировка не превышает 3 мг.
Побочное действие
Часто -1-10%; иногда — 0,1-1%; редко — 0,01-0,1%; очень редко — менее 0,001%, включая отдельные случаи.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин), выраженное снижение артериального давления, развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия; редко возможно развитие стенокардии, вплоть до инфаркта миокарда (особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий), аритмия (в том числе мерцание и трепетание желудочков); при быстром введении — атриовентрикулярная блокада III степени, асистолия, коллапс.
Со стороны центральной нервной системы: головокружение, головная боль, обморок, тревожность, заторможенность, повышенная утомляемость, астения, сонливость, депрессия, экстрапирамидные нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность рук или ног, дрожание кистей и пальцев рук, затруднение глотания), единичный случай развития паралича (тетрапареза) при условии совместного применения верапамила и колхицина.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор (редко — диарея), гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность), повышение аппетита, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы.
Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, гиперемия кожи лица, мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона).
Прочие: увеличение массы тела, очень редко — агранулоцитоз, гинекомастия. гиперпролактинемия, галакторея, артрит, транзиторная потеря зрения на фоне максимальной концентрации, отек легких, тромбоцитопения бессимптомная, периферические отеки (отечность лодыжек, стоп и голеней).
Передозировка
Симптомы: выраженное снижение артериального давления, синусовая брадикардия, переходящая в атриовентрикулярную блокаду, иногда асистолию, гипергликемия, ступор, синоатриальная блокада, метаболический ацидоз. Имеются сообщения о летальных исходах в результате передозировки.
Лечение: следует проводить поддерживающую симптоматическую терапию. Для повышения артериального давления назначают вазопрессорные препараты, при атриовентрикулярной блокаде — искусственный водитель ритма, при асистолии — внутривенное введение вазопрессорных препаратов или реанимационные мероприятия. Гемодиализ не эффективен.
Побочные реакции
Лекарственное средство может стать источником нестандартных ответов организма. Верамил провоцирует:
- замедление сердечной деятельности;
- цефалгии с головокружением;
- диспепсические расстройства;
- гиперемию лица;
- повышение веса.
Реже медикамент приводит к появлению:
- расстройства пищеварения, гиперплазии тканей десен;
- заторможенному состоянию, нервозности, утомляемости;
- высыпанием на коже, навязчивому зуду;
- гинекомастии, артритам, галакторее.
Медикаментозное средство становится причиной развития легочных и периферических отеков.
Взаимодействие с другими лекарствами
Альфа-адреноблокаторы
— Празозин: увеличение Сmax празозина (~40%), не влияет на период полувыведения празозина.
— Теразозин: увеличение AUC теразозина (~24%) и Сmах(~25%).
Антиаритмические средства
— Флекаинид: минимальное действие на клиренс флекаинида в плазме крови (<~10%); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови.
— Хинидин: уменьшение перорального клиренса хинидина (~35%).
Средства для лечения бронхиальной астмы
— Теофиллин: уменьшение перорального и системного клиренса теофиллина (~20%). У курящих пациентов уменьшение на ~11%.
Противосудорожные средства
— Карбамазепин: увеличение AUC карбамазепина (~46%) у больных устойчивой парциальной эпилепсией.
Антидепрессанты
— Имипрамин: увеличение AUC имипрамина (~15%). Не влияет на уровень активного метаболита, дезипрамина.
Гипогликемические средства
— Глибурид: увеличивается Сmах глибурида (~28%), AUC (~26%).
Противомикробные средства
— Эритромицин: возможно повышение концентрации верапамила в плазме крови.
— Рифампицин: уменьшение AUC верапамила (~97%), Сmах (~94%), биодоступность ~92%.
— Телитромицин: возможно повышение концентрации верапамила в плазме крови.
Противоопухолевые средства
— Доксорубицин: увеличение AUC доксорубицина (89%) и Сmах (61%) при приеме верапамила внутрь у больных мелкоклеточным раком легких. Введение верапамила внутривенно у пациентов с прогрессирующими новообразованиями не влияет на фармакокинетические параметры доксорубина.
Барбитураты
— Фенобарбитал: увеличение перорального клиренса верапамила ~ в 5 раз.
Бензодиазепины и другие транквилизаторы
— Буспирон: увеличение AUC буспирона, Сmах ~ в 3,4 раза
— Мидазолам: увеличение AUC мидазолама (~ в 3 раза) и Сmах (~ в 2 раза).
Бета-адреноблокаторы
— Метопролол: увеличениеAUC метопролола (~32,5%) и Сmах (~41%) у больных стенокардией.
— Пропранолол : увеличение AUC пропранолола (~65%) и Сmах (~94%) у больных стенокардией.
Сердечные гликозиды
— Дигитоксин: уменьшение общего клиренса (~27%) и экстраренального клиренса (~29%) дигитоксина.
— Дигоксин: у здоровых добровольцев увеличиваются Сmах дигоксина на ~45-53%, Сss дигоксина на ~42% и AUC дигоксина на ~52%.
Иммунологические средства
— Циклоспорин: увеличение AUC, Сss, Сmах циклоспорина на ~45%.
— Эверолимус: возможно повышение уровня эверолимуса в плазме крови.
— Сиролимус: возможно повышение уровня сиролимуса в плазме крови.
— Такролимус: возможно повышение уровня такролимуса в плазме крови.
Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы)
— Аторвастатин: возможно повышение уровня аторвастатина в плазме крови.
— Ловастатин: возможно повышение уровня ловастатина в плазме крови.
— Симвастатин : увеличение AUC (~в 2,6 раз) и Сmах (~в 4,6 раз) симвастатина.
Агонисты рецепторов серотонина
— Алмотриптан: увеличение AUC (~20%) и Сmах (~24%) алмотриптана.
Урикозурические средства
— Сульфинпиразон: увеличение клиренса верапамила (~ в 3 раза) и снижение его биодоступности (~60%).
Другие
— Грейпфрутовый сок: увеличение AUC R- (~49%) и S-(~37%) верапамила и Сmах R- (~75%) и S-(~51%) верапамила. Время полувыведения и почечный клиренс не изменялись.
— Зверобой продырявленный: уменьшается AUC R- (~78%) и S-(~80%) верапамила с соответствующим понижением Сmах.
Другие виды взаимодействия
— Циметидин: уменьшает клиренс верапамила при внутривенном введении.
Верапамил, как средство, в высокой степени связывающееся белками плазмы крови, должен применяться с осторожностью при одновременном применении с другими препаратами, обладающими подобной способностью. При совместном применении средств для ингаляционной общей анестезии и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, к которым относится верапамил, следует тщательно титровать дозу средства для ингаляционной общей анестезии до достижения необходимого эффекта, чтобы избежать избыточного угнетения сердечно-сосудистой системы. Верапамил может усиливать эффект препаратов, блокирующих нервно-мышечную проводимость (таких как курареподобные и деполяризующие миорелаксанты). Поэтому следует снижать дозу верапамила и/или дозы препаратов, блокирующих нейромышечную проводимость, при их одновременном применении. Возможно повышение нейротоксичности лития. Верапамил также может снижать содержание лития в сыворотке крови у больных, длительно получающих литий. При одновременном применении этих препаратов необходимо тщательное наблюдение за пациентами.
— Празозин, теразозин: аддитивное антигипертензивное действие.
— Ритонавир и другие: могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит
противовирусные (ВИЧ) к увеличению его концентрации в плазме крови, поэтому
средства дозы верапамила должны быть снижены.
— Карбамазепин: повышение уровня карбамазепина в плазме крови и появление побочных реакций, как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.
— Рифампицин: может снижать антигипертензивное действие верапамила.
— Колхицин: является субстратом для изоферментов CYP3A и P-глико-протеина, которые в свою очередь, подавляют метаболизм верапамила. Поэтому при одновременном применении с верапамилом концентрация колхицина в крови может значительно повышаться.
— Сульфинпиразон: может снижать антигипертензивное действие верапамила.
— Ацетилсалициловая кислота :увеличение кровоточивости. (аспирин)
— Гипотензивные средства: усиление антигипертензивного действия. диуретики, вазодилататоры
Гиполипидемические средства.Ингибиторы ГМГ-КоА — редуктазы (статины)
— Симвастатин/ловастатин/аторвастатин: одновременное применение с верапамилом может привести аторвастатин к увеличению сывороточных концентраций симвастатина или ловастатина. Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (т.е. симвастатином, аторвастатином, ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз, которые далее повышают. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови. Подобной тактики следует придерживаться и при одновременном назначении верапамила с аторвастатином, хотя и не имеется клинических данных, подтверждающих их взаимодействие.
— Флувастатин, правастатин: не метаболизируются под действием изоферментов CYP3A4,
и розувастатин поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно. Хотя внутривенный верапамил и применялся совместно с препаратами дигиталиса без серьезных побочных эффектов, но, учитывая то, что эти препараты замедляют АV проводимость, необходимо наблюдение за пациентами для своевременного выявления АV блокады или выраженной брадикардии.
— Хинидин: возможно развитие артериальной гипотензии при совместном применении хинидина и верапамила внутривенно, поэтому эту комбинацию лекарственных средств необходимо применять с осторожностью.
Бета-адреноблокаторы: одновременное внутривенное введение верапамила и бета адреноблокаторов приводило к серьезным побочным эффектам (выраженная брадикардия), особенно у больных с кардиомиопатией, сердечной недостаточностью или недавно перенесенным инфарктом миокарда. Бета-адреноблокаторы нужно назначать за несколько часов до или через несколько часов после применения верапамила. Не следует назначать дизопирамид за 48 часов до или 24 часа после применения верапамила. При совместном применении верапамила и флекаинида возможно аддитивное действие со снижением сократимости миокарда, удлинением АV проводимости и реполяризации миокарда.
