Кардиомаркеры
Применение кардиомаркеров в диагностике острого коронарного синдрома
Для выбора правильной стратегии лечения у больных с подозрением на острое коронарное событие, необходимо проводить дифференциальную диагностику между повреждением миокарда и экстракардиальными синдромами со схожими проявлениями.
По статистике 50% пациентов, поступающих в стационар с подозрением на инфаркт миокарда, не имеют каких-либо отклонений в ЭКГ. Нередки случаи атипичных и малосимптомных вариантов при дебюте заболевания.
10 лет назад наряду с ЭКГ измерялись уровни ферментов (АСТ, ЛДГ, Креатинкиназы). Подъем уровня ферментов происходит через определенное время после события и свидетельствует о разрушении клеток сердечной мышцы. Однако данные маркеры не специфичны в отношении повреждений миокарда, а отсроченность появления делает их несовершенным инструментом диагностики. В результате были предложены новые маркеры.
При некрозе миокарда наряду с ферментами появляются различные белки, сигнализирующие о повреждении кардиомиоцитов: миоглобин; сердечные тропонины; белок, связывающий жирные кислоты.
Предпочтительным биомаркером некротического поражения миокарда являются сердечные тропонины I (сТнI) и Т (cTнT). После повреждения кардиомиоцитов сердечные тропонины высвобождаются в кровь в течение 2–6 часов. Пик концентраций отмечается через 12–24 часа, варьируя у разных людей. Уровень тропонинов коррелирует с площадью поражения сердечной мышцы, и дает возможность спрогнозировать тяжесть состояния.
Диагноз инфаркта миокарда ставиться, когда уровень чувствительных и специфичных биомаркеров в крови повышается при наличии клинических признаков острой ишемии. Повышение уровня тропонинов у больных с острым коронарным синдромом является критерием, позволяющим дифференцировать инфаркт миокарда без подъема сегмента ST и нестабильную стенокардию. Не потеряла своего значения определение активности сердечной фракции креатинкиназы (KK-MB). Использование общей КФК для диагностики инфаркта миокарда рекомендуется лишь в отсутствии возможности исследования значений сердечных тропонинов и МВ-фракции креатинкиназы.
Для определения уровня тропонинов крови рекомендуется использовать только высокочувствительные (вчTн) тест-наборы. Тесты на тропонины обладают высокой специфичностью и чувствительностью относительно повреждений миокарда, по их уровню можно диагностировать даже микроскопические зоны некроза. Тесты на тропонины обязательно интерпретируются в динамике, в сериях измерений, выполненных через определенный промежуток времени. Минусом этих тестов является проблема стандартизации: для производства тест-наборов на тропонины используются разные матрицы моноклональных антител, поэтому они имеют разные диагностические диапазоны и, следовательно, алгоритмы диагностики. Кроме того, результаты тестов разных производителей не подлежат сравнению друг с другом для оценки ситуации в динамике.
Одним из новых маркеров ранней диагностики острого инфаркта миокарда является БСЖК — белок, связывающий жирные кислоты. Это белок находится в цитоплазме кардиомиоцитов и отвечает за транспорт жирных кислот и других липофильных молекул. При развитии некроза миокарда, оболочка кардиомиоцитов повреждается и БСЖК быстро попадает в межклеточное пространство. Обладая низкой молекулярной массой, белок в считанные минуты достигает кровотока. Максимальный выброс БСЖК в кровяное русло осуществляется через 1–3 часа после клинических признаков повреждения сердечной мышцы. Пик концентрации отмечается через 6 часов, значение уровня БСЖК крови увеличивается в 10 раз и более. Определение БСЖК помогает улучшить диагностику острых коронарных событий, особенно на ранних сроках. Однако остается открытым вопрос его применением при верификации диагноза острый инфаркт миокарда.
Миоглобин — интерес к этому маркеру остается, несмотря на то, что он не обладает специфичностью к сердечной мышце (90–96% при отсутствии травм и почечной недостаточности). Миоглобин повышается через 1–2 часа после инфаркта и является самым ранним маркером поражения миокарда. Миоглобин также самый чувствительный маркер для контроля реперфузии и повторного события.
В соответствии с данными крупных исследований одновременное определение сразу нескольких маркеров повреждения миокарда повышает диагностическую эффективность — исключение инфаркта миокарда происходит быстрее и достовернее.
Оценка риска развития атеросклероза коронарных сосудов и сосудов головного мозга
Атеросклероз играет ключевую роль в развитии ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда. Точная причина атеросклероза неизвестна. Тем не менее, определенные черты, условия или привычки, которые повышают риск заболевания. Они известны как факторы риска. Чем больше факторов риска, тем выше вероятность развития атеросклероза. Высокое кровяное давление, резистентность к инсулину и сахарный диабет, нездоровый уровень холестерина крови с высоким содержанием липопротеинов низкой плотности, системное и локальное воспаление, курение, избыточный вес и прочее являются основными факторами риска заболевания.
В результате их воздействия, стенка сосуда повреждается, нарушается ее функция. При наличии воспаления болезнь прогрессирует — формируется атеросклеротическая бляшка. Структура бляшки, а не ее размер является фактором, определяющим исход острого коронарного события. При наличии тромбоза коронарных артерий, процесс усугубляется в худшую сторону. Наиболее часто поражаются коронарные сонные и сонные артерии.
Принятие мер для контроля факторов риска, ежегодные обследования и наблюдения у врача могут помочь предотвратить или отсрочить появление атеросклероза и его осложнений. Считается, что значительных результатов можно достичь в скрытой (латентной, доклинической) стадии атеросклероза.
Для оценки риска развития атеросклероза сосудов сердца, головного мозга, в настоящее время используются следующие методы диагностики:
- Ангиография сонных и коронарных артерий. Определение состояния внутренней части артерий с помощью красителей и специальных рентгеновских лучей. Показывает, блокирует ли бляшка артерии и насколько серьезна блокировка. Инвазивный метод.
Неинвазивные методы:
- Ангиография (КТ, МРТ, МСКТ). Относительно новые методы диагностики. Выполняются без использования контрастного вещества в случае непереносимости. Цифровая обработка происходит с помощью аппаратов компьютерной и магнитно-резонансной томографии.
- Определение толщины интимы-медии. Оценка толщины комплекса интима-медиа артериальной стенки с помощью ультразвука.
- ЭКГ – простой, безболезненный способ диагностики, в основе которого лежит исследование электрической активности сердца. После снятия ЭКГ можно сделать вывод, насколько быстро бьется сердце, определить его ритм (устойчивый или нерегулярный). ЭКГ позволяет заподозрить признаки повреждения сердца, вызванного ишемической болезнью.
- Определение уровня биомаркеров атеросклероза.
Измерение уровня метаболических маркеров, позволяют сделать заключение о функционировании систем, принимающих участие в патогенезе атеросклероза. К таким показателям относятся показатели липидного состава крови, хронического воспаления, гемостаза, маркеры утилизации глюкозы и параметры, отражающие метаболизм висцеральной жировой ткани.
Показатели липидного обмена
Доказано, что нарушение метаболизма липидов играет центральную роль в развитии атеросклероза. Дислипидемия — повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и понижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, является одним из предвестников атеросклероза. Однако задолго до того, как будет диагностирована дислипидемия, можно заподозрить начальные стадии атеросклеротического поражения. Окисленный холестерин липопротеинов низкой плотности появляется первым в крови при атерогенезе, когда происходит образование пенистых клеток. Окисленный холестерин ЛПНП — важный инструмент в изучении процессов эндоцитоза сосудистой стенки.
ApoB является важным компонентом многих наиболее атерогенных частиц липопротеинов. Несколько исследований показали, что апоВ лучший предиктор риска сердечно-сосудистых заболеваний, чем ЛПНП, поскольку может повышаться, несмотря на нормальные или низкие концентрации ЛПНП-Х. Соотношение apoB / apoA1является более эффективным для прогнозирования риска сердечного приступа, чем одно измерение apoB или apoA1.
Высокий уровень триглицеридов крови также увеличивает риск развития атеросклероза, особенно у женщин. Повышение показателя свидетельствует о том, что глюкоза активно превращается в жиры, не используется тканями для образования энергии. Значение триглицеридов свыше 1,7 говорит о глубоких сдвигах углеводного и липидного обмена. Целевые значения триглицеридов гораздо ниже.
Инсулинорезистентность
Степень инсулинорезистентности рассчитывается с помощью индекса НОМА-IR (Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance) на основании данных анализа концентрации глюкозы и инсулина натощак. Измерение объема талии — дополнительный способ оценить наличие инсулинорезистентности.
Независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний — гомоцистеин
Гомоцистеин — серосодержащая аминокислота, промежуточный продукт превращения метионина. Превышение целевых уровней гомоцистеина оказывает массу неблагоприятных эффектов в организме. В результате токсического воздействия на эндотелий сосудов, снижается эластичность их стенок, что создает предпосылки для развития атеросклероза. Гомоцистеин повышает агрегационную способность тромбоцитов крови, тем самым, повышая риск тромбообразования.
Норма гомоцистеина составляет 5–15 мкмоль/л. При концентрации ГЦ в плазме крови 15–30 мкмоль/л, степень гипергомоцистеинемии считается умеренной, 30–100 мкмоль/л — средней, более 100 — тяжелой. Умеренная гипергомоцистеинемия в возрасте до 40 лет, как правило, присутствует бессимптомно, в то время как изменения в коронарных и мозговых артериях уже происходят. Повышение гомоцистеина на 5 мкмоль/л увеличивает риск атеросклеротического повреждения сосудов сердца на 80% у женщин, на 60% у мужчин.
Маркеры воспаления
Одним из критериев оценки коронарного риска является уровень С-реактивного белка крови, определенного высокочувствительным методом. Высокие значение СРБвч ассоциированы с риском развития атеросклероза и сердечного приступа. Высокий уровень СРБ является следствием воспаления в организме. Воспаление — это реакция организма на травму или инфекцию. Повреждение внутренних стенок артерий в сочетании с воспалением способствует прогрессированию заболевания.
Люди с низким уровнем СРБвч менее подвержены риску атеросклероза, нежели те, у которых повышены значения СРБвч. При нестабильной стенокардии СРБвч повышается в 65–90% случаев. По СРБвч можно судить о риске повторного инфаркта миокарда. Уровень СРБ, мг/л.
Интерлейкин-6 (IL-6) является воспалительным цитокином, который играет центральную роль в распространении воспалительного ответа при атеросклерозе. Высвобождение IL-6 стимулируется острыми инфекциями, хроническими воспалительными состояниями, ожирением и физиологическим стрессом.
Введение
Несмотря на то, что сердечная недостаточность (СН) с сохранной фракцией выброса (HFpEF — heart failure with preserved ejection fraction) является весьма распространенным заболеванием во всем мире и численность пациентов с данной патологией с каждым годом лишь возрастает, многие вопросы, касающиеся наилучшего диагностического подхода, остаются без ответа. Диагностика HFpEF часто становится клинической проблемой, и это особенно актуально для амбулаторных больных на ранней стадии заболевания без явных признаков СН [1].
Согласно рекомендациям Европейского сообщества кардиологов необходимыми компонентами для постановки диагноза HFpEF являются [2]:
повышение уровня натрийуретического пептида (BNP ≥35 пг/мл или уровень NT-proBNP ≥125 пг/мл);
сохраненная фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) более 50% (ФВЛЖ ≥50%);
дополнительные нарушения структуры и/или функции сердца;
индекс объема левого предсердия (ЛП) >34 мл/м2;
индекс массы ЛЖ ≥115 г/м2 для мужчин и ≥95 г/м2 для женщин;
отношение E к E′ ≥13, где Е — ранняя диастолическая скорость потока крови на митральном клапане, E′ — ранняя диастолическая скорость движения фиброзного кольца митрального клапана по результатам тканевой допплерографии;
средняя E′ в перегородке и боковой стенке ЛЖ <9 см/с.
В случае диагностических сомнений пациенту могут быть выполнены стресс-тесты или инвазивное измерение повышенного давления наполнения ЛЖ [3].
Ростовой фактор дифференцировки 15
Другим биомаркером, который может быть применим в диагностике HFpEF, является GDF-15 — член суперсемейства трансформирующих факторов роста: цитокинов и маркеров повреждения клеток и воспаления. GDF-15 может быть использован в качестве нового биомаркера для оценки фиброза миокарда. В исследовании Y.M. Zhou et al. [42] после линейного корреляционного анализа было обнаружено, что экспрессия GDF-15 положительно связана со степенью фиброза сердца у больных с фибрилляцией предсердий. У пациентов с терминальной стадией неишемической дилатационной кардиомиопатии уровень GDF-15 в сыворотке коррелировал с тяжестью фиброза миокарда [43]. Экспрессия GDF-15 сильно индуцируется в кардиомиоцитах в ответ на метаболический стресс, такой как ишемия сердца, повреждение ткани или состояние перегрузки давлением [12, 44, 45]. Y. Izumiya et al. [8] выявили положительную корреляцию между концентрацией GDF-15 в сыворотке крови и функциональным классом СН, а также уровнями BNP в плазме и высокочувствительными уровнями тропонина T в сыворотке у 150 пациентов с HFpEF.
С. Sinning et al. [9] предложили формулу расчета индекса, основанного на концентрации С-реактивного белка (CRP), GDF-15, sST2 и NT-proBNP, который позволяет отличить HFpEF от HFrEF:
(CRP + GDF – 15 + sST2) / NT-proBNP.
Прогностическая ценность GDF-15 также подтверждена в недавних исследованиях. GDF-15 оставался значимым независимым предиктором СН даже после корректировки, учитывающей важные клинические предикторы, включая высокочувствительный тропонин T и NT-proBNP [46, 47]. В целом GDF-15 может служить в качестве биомаркера, помогающего дифференцировать HFpEF и HFrEF, а также как дополнительный индикатор прогноза сердечно-сосудистых осложнений.
Адреномедуллин
Обращает внимание на себя малоизученный биомаркер, связанный с симпатической активностью, обладающий вазодилатирующим, иммуномодулирующим, антипролиферативным и антиапоптотическим эффектами, — адреномедуллин (ADM). [39] В настоящее время имеется не много данных относительно корреляции ADM и HFpEF. В крупном исследовании F.P. Brouwers и et al. [40] сообщали, что концевой фрагмент данной молекулы MR-proADM (mid-regional pro-adreomedullin) может помочь в диагностике и выявлении новых пациентов с HFpEF, но только после определения базового профиля сердечно-сосудистого риска в популяции HFpEF. С.М. Yu et al. [41] показали, что ADM может специфически реагировать на диастолическую дисфункцию.
Многообразие биомаркеров повреждения и ремоделирования миокарда
В настоящее время в диагностике HFpEF уделяется большое внимание биохимическим исследованиям, позволяющим оценить активность повреждения и ремоделирования миокарда. Было показано, что плазматические биомаркеры точно отражают изменения гемодинамической нагрузки на сердечную мышцу, фиброз миокарда, поэтому они могут являться значимыми для диагностики и ведения пациентов с HFpEF [4]. Например, матриксные металлопротеиназы, их тканевые ингибиторы и белки, обрабатывающие коллаген, пропептиды коллагена и телопептиды коллагена отражают изменения в гомеостазе коллагена и переход от артериальной гипертензии без поражения органов-мишеней к клинически симптоматическому HFpEF [4, 5]. Галектин-3 и растворимый ингибитор онкогенности 2 (sST2 — soluble suppression of tumorigenicity 2) отражают общую степень фиброза и тяжесть HFpEF, что позволяет их использовать для определения ранней стадии развития СН, вызванной фиброзом. Помимо вышеупомянутых маркеров, ростовой фактор дифференцировки 15 (GDF-15 — growth differentiation factor 15) и микроРНК являются перспективными новыми биомаркерами для выявления фиброза [4–7]. Рассмотрим подробнее наиболее актуальные из биомаркеров HFpEF.
