Методические рекомендации для преподавателя ПМ 04 на тему «Техника введения гепарина и инсулина»

Гепарин (Heparin)

Гепарин натрия вводится внутривенно (в виде непрерывной инфузии или повторных болюсных введений) или подкожно. Гепарин натрия нельзя вводить внутримышечно из-за риска развития интрамускулярных гематом.

Подкожные инъекции предпочтительно выполнять в области передней брюшной стенки. В виде исключения можно использовать другие места введения (наружная поверхность бедра, плечо) при достаточно развитой подкожной жировой ткани. Не рекомендуется повторно вводить гепарин натрия в места прежних инъекций.

Рекомендуемые терапевтические (полные) дозы гепарина натрия для взрослых
пациентов:

Лабораторный мониторинг эффективности и безопасности терапии гепарином натрия

Дозу гепарина натрия необходимо корректировать на основании лабораторных показателей свертываемости крови. При применении гепарина натрия необходимо контролировать активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или время свертывания крови (ВСК). Вводимая доза гепарина натрия считается адекватной, если АЧТВ в 1.5-2.0 раза превышает нормальные значения или если ВСК пациента в 2.5-3.0 раза выше контрольных значений.

При непрерывной внутривенной инфузии

гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ каждые 4 часа с последующим увеличением или уменьшением скорости инфузии гепарина натрия до достижения целевого уровня АЧТВ (в 1.5-2 раза выше нормы), в дальнейшем определять АЧТВ каждые 6 часов.

При болюсном внутривенном введении

гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ перед каждым болюсным введением с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы гепарина натрия.

При подкожном введении

гепарина натрия рекомендован контроль АЧТВ через 4-6 часов после инъекции с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы гепарина натрия.

При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.

Применение гепарина натрия в особых клинических ситуациях

Первичная чрескожная коронарная ангиопластика при остром, коронарном синдроме без подъема сегмента ST и при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST

: Гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 70-100 Ед/кг (если не планируется применение ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов) или в дозе 50-60 Ед/кг (при совместном применении с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов).

Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST:

Гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 60 Ед/кг (максимальная доза 4000 ЕД), с последующей внутривенной инфузией в дозе 12 Ед/кг (не более 1000 Ед/час) в течение 24-48 часов. Целевой уровень АЧТВ 50-70 сек или в 1.5-2.0 раза выше нормы; контроль АЧТВ через 3,6, 12 и 24 часа после начала терапии.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств с использованием низких доз гепарина натрия:

п/к, глубоко в складку кожи живота. Начальная доза 5000 ME за 2 часа до начала операции. В послеоперационном периоде: по 5000 ME каждые 8-12 часов в течение 7 дней или до полного восстановления подвижности пациента (в зависимости от того, что наступит раньше). При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.

Применение в сердечно-сосудистой хирургии при операциях с использованием, систем, экстракорпорального кровообращения:

начальная доза гепарина натрия не менее 150 МЕ/кг массы тела. Далее гепарин натрия вводится путем непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 15-25 капель/мин по 30000 ME на 1 л инфузионного раствора. Общая доза гепарина натрия обычно составляет 300 МЕ/кг веса (если предполагаемая продолжительность операции менее 60 минут) или 400 МЕ/кг массы тела (если предполагаемая продолжительность операции 60 и более минут).

Применение при гемодиализе:

Начальная доза гепарина натрия: 25-30 ЕД/кг (или 10000 ЕД) внутривенно болюсно, затем непрерывная инфузия гепарина натрия 20000 МЕ/100 мг раствора натрия хлорида со скоростью 1500-2000 ЕД/час (если иное не указано в руководстве по применению систем для гемодиализа).

Применение гепарина натрия в педиатрии:

Адекватные контролируемые исследования применения гепарина натрия у детей не проводились. Представленные рекомендации основаны на клиническом опыте.

Начальная доза: 75-100 ЕД/кг внутривенно болюсно в течение 10 минут

Поддерживающая доза: дети в возрасте 1-3 месяцев — 25-30 Ед/кг/час (800 ЕД/кг/сутки), дети в возрасте 4-12 месяцев — 25-30 Ед/кг/час (700 ЕД/кг/сутки), дети старше 1 года — 18-20 ЕД/кг/час ( 500 ЕД/кг/сутки) внутривенно капельно.

Дозу гепарина натрия следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60-85 секунд).

Содержание

• 1 Гепарин 1.1 Химические свойства и механизм действия 1.1.1 Родственные гликозаминогликаны
• 1.1.2 Источники

Читайте также[править | править код]

• Лечение тромбозов
• Гирудин
• Фибринолитики
• Тромбообразование
• Антиагреганты
• Заменители плазмы
• Гемостаз
• Средства, влияющие на свертывание крови
• Гемостатики (коагулянты, ингибиторы фибринолиза)
• Средства, уменьшающие проницаемость сосудов
• Противосвертывающая система крови
• Антикоагулянты прямого действия
• Антикоагулянты непрямого действия
• Средства, влияющие на фибринолиз
• Средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов

Гепарин[править | править код]

Историческая справка

. В 1916 г. студенту-медику Маклейну, изучавшему природу растворимых в эфире прокоагулянтов, посчастливилось открыть фосфолипидный антикоагулянт. Вскоре после этого Говелл, в чьей лаборатории работал Маклейн, открыл водорастворимый гликозаминогликан, названный из-за высокого содержания в печени гепарином (Jaques, 1978). Успешное предотвращение гепарином свертывания in vitro привело позднее к его использованию для лечения венозных тромбозов.

Химические свойства и механизм действия[править | править код]

Гепарин

— гликозаминогликан, содержащийся в гранулах тучных клеток. В ходе его синтеза из различных УДФ-сахаров образуется полимер, состоящий из чередующихся остатков D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-глюкозамина (Bourin and Lindahl, 1993). Примерно 10— 15 таких гликозаминогликановых цепей (по 200—300 моносахаридов каждая) присоединяются к белковой части молекулы, образуя протеогликан с молекулярной массой 750 000—1 000 000. Затем происходит модификация гликозаминогликановых цепей: N-деацетилирование и N-cyльфатирование остатков глюкозамина, эпимеризация D-глюкуроновой кислоты в L-идуроновую, О-сульфатирование остатков этих кислот в положении 2, О-сульфатирование остатков глюкозамина в положениях 3 и 6 (рис. 55.2). Так как эти реакции затрагивают не все моносахариды, структура получающихся молекул весьма разнообразна. Гликозаминогликановые цепи гепарина, перенесенного в гранулы тучных клеток, в течение нескольких часов расщепляются p-глюкуронидазой на фрагменты с молекулярной массой 5000—30 000 (в среднем около 12 000, то есть 40 моносахаридов).

Родственные гликозаминогликаны[править | править код]

Гепарансульфат присутствует на клеточной мембране большинства эукариотических клеток и во внеклеточном матриксе. Он синтезируется из тех же повторяющихся последовательностей дисахаридов, что и гепарин (D-глюкуроновая кислота и N-ацетилглюкозамин), но подвергается меньшей модификации и поэтому содержит больше D-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина и меньше сульфатных групп. Гепарансульфат также обладает антикоагулянтными свойствами in vitro, но в значительно больших концентрациях.

Дерматансульфат представляет собой полимер L-идуроновой кислоты и N-ацетилгалактозамина с различной степенью О-сульфатирования L-идуроновой кислоты в положении 2 и га-лактозамина в положениях 4 и 6. Как и гепарансульфат, дерматансульфат присутствует на клеточной мембране и во внеклеточном матриксе и обладает антикоагулянтными свойствами in vitro.

Источники[править | править код]

Гепарин обычно получают из бычьих легких или слизистой свиного кишечника. Такие препараты могут содержать небольшую примесь других гликозаминогликанов. Хотя состав гепаринов различного производства несколько отличен, их биологическая активность примерно одинакова (около 150 ед/мг). За 1 ед принимается количество гепарина, предотвращающее свертывание 1 мл цитратной овечьей плазмы в течение часа после добавления 0,2 мл 1% СаС12.

Низкомолекулярные гепарины с молекулярной массой 1000— 10 000 (в среднем 4500, то есть 15 моносахаридов) получают из обычного препарата путем гельфильтрации, преципитации этанолом или частичной деполимеризации с помощью азотистой кислоты и других реагентов. Низкомолекулярные гепарины отличаются от обычного и друг от друга фармакокинетическими свойствами и механизмом действия (см. ниже). Их активность обычно определяют по ингибированию фактора Ха.

Физиологическая роль[править | править код]

Гепарин содержится в тканях внутри тучных клеток. По-видимому, он нужен для хранения внутри гранул этих клеток гистамина и некоторых протеаз (Humphries et al., 1999; Forsberg et al., 1999). После выхода из тучных клеток гепарин быстро захватывается и разрушается макрофагами. У здоровых людей в плазме его выявить не удается. Однако у больных системным мастоцитозом при массивной дегрануляции тучных клеток иногда наблюдается небольшое удлинение АЧТВ, предположительно связанное с выбросом гепарина в кровоток.

Молекулы гепарансульфата на поверхности эндотелиальных клеток и во внеклеточном матриксе субэндотелиального слоя взаимодействуют с антитромбином III, препятствуя тромбообразованию. При злокачественных новообразованиях иногда наблюдается кровоточивость, вызванная попаданием гепарансульфата или дерматансульфата в кровоток (вероятно, при распаде опухоли).

Механизм действия[править | править код]

В 1939 г. Бринкхаус и сотр. обнаружили, что антикоагулянтное действие гепарина опосредуется одним из компонентов плазмы, и назвали его кофактором гепарина. Тридцатью годами позже выяснилось, что им является антитромбин III — белок плазмы, который быстро инактивирует тромбин в присутствии гепарина (Olson and Bjork, 1992). Антитромбин III представляет собой гликозилированный одноцепочечный полипептид с молекулярной массой около 58 000, гомологичный семейству серпинов (спиновых яротеаз ингибиторов), в частности агантитрипсину. Антитромбин III синтезируется в печени, его сывороточная концентрация составляет 2,6 мкмоль/л. Он активен против факторов внутреннего и общего механизмов свертывания (в частности, 1Ха, Ха и тромбина), но слабо действует на фактор Vila. Механизм ингибирующего действия антитромбина III следующий. Перечисленные факторы свертывания, как уже говорилось, являются протеазами. Антитромбин III выступает в роли их субстрата: активные факторы свертывания атакуют определенную пептидную связь между аргинином и серином в реактивном центре его молекулы. Однако расщепления этой связи не происходит, и образуется устойчивый комплекс из фактора свертывания и антитромбина III в эквимолярном соотношении. В результате фактор свертывания теряет протеолитическую активность.

Гепарин ускоряет взаимодействие антитромбина III с тромбином более чем в 1000 раз благодаря тому, что служит матрицей, связывающей оба белка. Связывание с гепарином изменяет также конформацию антитромбина III, делая его реактивный центр более доступным для тромбина (Jin et al., 1997). После образования комплекса тромбин—антитромбин III молекула гепарина высвобождается. Участок молекулы гепарина, отвечающий за связывание с антитромбином III, представляет собой пентасахаридную последовательность, содержащую остаток глюкозамина, О-сульфатированный в положении 3 (рис. 55.2). Эта структура обнаруживается примерно в 30% молекул гепарина и, реже, в гепарансульфате. Другие гликозаминогликаны (дерматансульфат, хондрои-тинсульфаты) лишены этой структуры и не способны активировать антитромбин III. Гепарины с молекулярной массой менее 5400 (содержащие меньше 18 моносахаридов) не могут связывать одновременно антитромбин III и тромбин и потому не ускоряют инактивацию последнего. В то же время показанный на рис. 55.2 пентасахарид катализирует ингибирование антитромбином III фактора Ха (видимо, для этого достаточно только конформа-ционных изменений антитромбина III). Именно этим объясняется антикоагулянтное действие низкомолекулярных гепаринов, большинство молекул которых слишком коротки, чтобы связывать тромбин.

Антитромбин III быстро (Т1/2 < 0,1 с) ингибирует факторы 1Ха, Ха и тромбин при концентрации гепарина в плазме 0,1 — 10 ед/мл. При этом удлиняются АЧТВ и тромбиновое время (время свертывания плазмы при добавлении тромбина); ПВ изменяется меньше. Фактор Ха на поверхности тромбоцитов (в составе протромбиназного комплекса) и тромбин, связанный с фибрином, не ингибируются гепарином и антитромбином III.

Рисунок 55.2. Антитромбинсвязываюший участок молекулы гепарина.

Таким образом, гепарин ускоряет инактивацию фактора Ха и «юмбина лишь после их освобождения из мест связывания. Тромбоцитарный фактор 4, высвобождающийся из а-гранул при агрегации тромбоцитов, препятствует связыванию антитромбина III с гепарином и гепарансульфатом, способствуя образованию тромба в месте свертывания.

При концентрации гепарина или дерматансульфата выше 5 ед/мл их ингибирующее действие на тромбин опосредовано преимущественно кофактором гепарина П. Гепарин стимулирует также подавление активности тромбина антиактиватором плазминогена 1, ингибитором протеина С и протеазой нексин-1 и активности фактора Ха ингибитором внешнего механизма свертывания. Концентрации четырех последних ингибиторов в плазме в 100 с лишним раз меньше, чем концентрация антитромбина III. В/в введение гепарина повышает концентрацию ингибитора внешнего механизма свертывания в несколько раз (возможно, вызывая его высвобождение из мест связывания на эндотелии).

Другие свойства гепарина[править | править код]

Высокие дозы гепарина могут удлинять время кровотечения, нарушая агрегацию тромбоцитов. Не ясно, велик ли вклад антиагрегантного действия гепарина в вызываемую им кровоточивость. Гепарин просветляет хилезную плазму, вызывая выход в кровоток липопротеидлипазы, которая расщепляет триглицериды на жирные кислоты и глицерин. Этот феномен наблюдается даже при низких концентрациях гепарина, недостаточных для проявления антикоагулянтного действия. После отмены препарата возможна рикошетная гипер-липопротеидемия.

Гепарин подавляет рост многих клеток в культуре, в том числе эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов, а также мезангиальных клеток почек. В опытах на животных он препятствовал пролиферации гладкомышечных клеток сосудов после повреждения эндотелия сонных артерий. Это действие гепарина никак не связано с его антикоагулянтной активностью (Wright et al., 1989).

Кислый и основный факторы роста фибробластов обладают высоким сродством к гепарину. Эти факторы стимулируют рост гладкомышечных, эндотелиальных и других мезенхимных клеток, а также ангиогенез. Сам гепарин подавляет рост эндотелиальных клеток капилляров, но в то же время потенцирует действие кислого фактора роста фибробластов на эти клетки (Sudhal-teretal., 1989). Это действие зависит не от его антикоагулянтной активности, а от размера и степени сульфатирования молекул гепарина. Гепарансульфат на поверхности мезенхимных клеток служит низкоаффинным участком связывания для основного фактора роста фибробластов, а во внеклеточном матриксе стабилизирует этот фактор и выступает в качестве депо, из которого основный фактор роста фибробластов высвобождается под действием гепаринсульфатлиазы или избытка гепарина. Кроме того, он, как и гепарин, необходим для проявления биологической активности основного фактора роста фибробластов, способствуя его связыванию с высокоаффинным рецептором с собственной тирозинкиназной активностью (Yayon et al., 1991).