Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов

Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов

Стенограмма лекции

XXVI Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей
Общая продолжительность: 20:10

Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН: – Я с большим удовольствием передаю слово профессору Глезер Марии Генриховне. «Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов»

00:10

Глезер Мария Генриховна, доктор медицинских наук:

– Глубокоуважаемые коллеги. Артериальная гипертония на сегодняшний день является фактором риска № 1. В 2010-м году она признана Всемирной организацией здравоохранения убийцей № 1. Именно повышенное артериальное давление определяет больше 50% всех случаев ишемической болезни сердца, инсультов.

Какие есть классы лекарственных препаратов для длительного лечения артериальной гипертонии. 8 классов. Но мы должны, в первую очередь, использовать первые 5 классов:

• диуретики;
• бета-адреноблокаторы;
• ингибиторы АПФ;
• сартаны;
• блокаторы кальциевых каналов.

Сами по себе или в комбинации это препараты для того, чтобы снизить риск осложнений.

Для этой первой пятерки препаратов есть достаточная доказательная база. Эти классы препаратов могут снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смерть.

Какие основные патофизиологические механизмы участвуют в повышении давления.

Это активация ренин-ангиотензиновой системы. Активация симпатической нервной системы. Увеличение объемов циркулирующей крови (изменения водно-электролитного баланса).

В конечном итоге, эти системы приведут к изменению внутриклеточного транспорта кальция. Те препараты, которые у нас есть, влияют на разные звенья патогенеза.

Бета-блокаторы, симпатолитики, агонисты имидазолиновых рецепторов – на повышенную активность симпатической нервной системы. Диуретики – на увеличенный объем циркулирующей крови, нарушения липидного обмена. Антагонисты кальция – на изменение внутриклеточного транспорта кальция. 3 группы лекарственных препаратов (ингибиторы, сартаны и прямые ингибиторы ренина) – на активированную ринин-ангиотензиновую систему.

Мы хорошо знаем из клинической практики, что все больные с артериальной гипертонией разные. Вклад каждого патогенетического механизма у разных людей может быть разным. У кого-то превалирует увеличение объема циркулирующей крови. У кого-то преимущественно увеличена активность ренин-ангиотензиновой системы. У кого-то (особенно у лиц молодого возраста) идет увеличение активности симпатической нервной системы.

Ясно, что одним классом лекарственных препаратов решить проблему чаще всего невозможно.

02:34

Исследование «Афина».

Анализировалось больше 2.000 женщин в Российской Федерации. Там, где была контролируемая гипертония, чаще использовали 2-хкомпонентное, 3-хкомпонентное и более количество препаратов для лечения повышенного артериального давления.

Там, где контроля не было (таких, было на самом деле большинство), либо совсем эти больные не лечились, либо была использована монотерапия. Это еще одно доказательство того, что нужно комбинировать разные классы лекарственных препаратов для того, чтобы достичь целевых значений артериального давления.

Категории пациентов, у которых, скорее всего, потребуется комбинированная терапия:

• лица, которые имеют значительное повышение артериального давления (выше 160/100 мм рт. ст.);
• пациенты с сахарным диабетом (СД);
• люди, имеющие те или иные поражения органов систем. Например, поражение почек;
• гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ);
• люди курящие, имеющие ожирение, нарушение дыхания во сне.

Комбинированная терапия является залогом успеха в достижении цели (исходя из тех патогенетических механизмов, о которых я уже говорила, и тех осложнений, которые часто встречаются у пациентов).

Что мы называем целью. Наиболее доказано на сегодняшний день, что цель – это достижение целевых значений артериального давления.

В сентябре 2010-го года произошли некоторые изменения в целевых значениях. Сейчас вне зависимости от степени риска стараются придерживаться давления менее 140 и 130. До 140 мм рт. ст. по систолическому и 90 – 80 мм рт. ст. по диастолическому.

Ни в одном крупном исследовании (наверное, так они были построены) не было доказано, что снижение менее 130-ти и 80-ти мм рт. ст. дает дополнительное снижение заболеваемости и смертности. В то же время снижение от 130-ти – это очень сложный момент, требующий очень больших усилий и финансовых затрат.

У лиц старше 80-ти лет на основании данных исследования HYVET установлено по целевым значениям по систолическому давлению менее 150 мм рт. ст. Низкие цифры остаются при значительной протеинурии.

05:04

Мета-анализ 147-ми исследований у пожилых людей 60-ти – 69-ти лет показал, что если один лекарственный препарат стандартной дозы снижает риск ишемической болезни сердца на 25%, а инсульта на 35%, то комбинация трех препаратов в половинных дозировках снижает практически вдвое больше риск развития и ишемической болезни сердца, и инсульта.

Очень интересный анализ опубликован в 2009-м году. Было показано, что комбинация 2-х препаратов в 5 раз более эффективна в снижении систолического артериального давления (САД), чем удвоение дозы любого класса лекарственных препаратов. Будь-то бета-блокаторы, диуретики, ингибиторы, антагонисты кальция. Это доказательство того, что именно комбинированная терапия позволяет достичь желаемых значений.

Кроме того, комбинированная терапия несомненно может привести к более быстрому, более выраженному снижению артериального давления.

В исследовании «VALUE» было четко показано: если в течение первого месяца от начала лечения давление снижается больше чем на 10 мм рт. ст., то количество смертельных/несмертельных сердечно-сосудистых событий, инсультов и смерти от всех причин становится достоверно меньше, чем у тех людей, у которых снижение в течение первого месяца достигнуто не было.

06:29

Вторая точка, на которую следует обратить внимание: следует все-таки стремиться в течение 6-ти месяцев достичь целевых цифр. Это меньше 140 мм рт. ст. Тогда все исходы, включая и смертельные события, и инфаркты, и инсульты, и смерти от всех причин, и госпитализация будут достоверно ниже.

На мой взгляд, как должен идти процесс принятия решения при лечении пациентов с артериальной гипертонией.

Конечно. Мы можем начинать с монотерапии. Это обеспечивает безопасность лечения наших больных. Если вы видите впервые человека, вы не знаете, какая будет реакция на назначение антигипертензивной терапии, можно начать с монотерапии.

Но дальше не нужно идти по этому порочному кругу: достигли максимального увеличения дозы, убедились, что неэффективно, сменили препарат и так далее. Больные прекращают это лечение, они уходят от врача.

Правильный процесс принятия решения: попробовали монотерапию. Поняли, что она достаточно эффективна и безопасна, перешли на комбинированную терапию. Идем дальше по пути увеличения доз из числа комбинированных препаратов. Это я такой принцип проповедую.

Плюс один: пришел больной – недостаточно эффективное лечение – добавляется следующий класс лекарственных препаратов. Еще что-то вас не устраивает – добавляется следующий класс. Тогда вы скорее достигните успеха.

Когда идет речь о комбинированной терапии, всегда говорят: «Это полипрагмазия, это плохо для больных и так далее». Правильно, потому что комбинированная терапия, несомненно, должна быть рациональной.

Что такое рациональная терапия. Это когда увеличивается эффективность лечения, при этом снижается частота побочных эффектов.

За счет чего может идти увеличение эффективности. Мы используем разные классы препаратов, влияем на разные звенья патогенеза заболевания и устраняем активации контррегуляторных систем. Если вы используете препараты в меньших дозировках, то дозозависимые побочные эффекты, конечно, могут снижаться.

Могут устраняться побочные эффекты одного из компонентов за счет применения другого компонента.

08:51

Рекомендуемые комбинации лекарственных средств при АГ.

Диуретики плюс ингибиторы или сартаны. Когда лучше использовать: там, где высокий риск сердечной недостаточности.

Бета-блокаторы и дигидропиридиновые антагонисты кальция. Когда лучше использовать: при ИБС.

Метаболически нейтральный класс препаратов, ингибиторы сартана, антагонисты кальция. У лиц с высоким метаболическим риском.

На сегодняшний день, наверное, так можно себе представить рациональные комбинации. Это диуретик плюс что-нибудь. Что-нибудь – это ингибиторы либо сартаны.

Другой тип комбинации. Антагонисты кальция плюс ингибитор АПФ либо антагонисты кальция плюс сартаны. Дигидропиридиновые антагонисты кальция используются с бета-блокаторами у больных с ИБС.

В настоящее время комбинация «диуретики плюс антагонисты кальция» считается нерациональной, потому что эта комбинация увеличивает риск развития инфаркта миокарда почти вдвое. Диуретики плюс бета-блокаторы оказывали в этом случае лучший эффект.

Окончательная картина выглядит так: 1) антагонисты кальция плюс ингибиторы или сартаны и 2) диуретики, ингибиторы и сартаны.

На слайде показаны рекомендуемые комбинации антигипертензивных препаратов в виде трапеции.

Такая трапеция на сегодняшний день считается наиболее рациональной.

Я позволила себе немного видоизменить картинку, которая приведена в Европейских рекомендациях. Нарисовала треугольник. Вверху поставила группу препаратов, ингибирующих активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) плюс диуретики либо плюс антагонисты кальция. Либо втроем вместе в центре класса. Будет эффективное лечение.

Каковы обоснования для того, чтобы говорить, что комбинация из диуретиков, ингибиторов или сартанов – это эффективная и рациональная комбинация. Известно, что диуретики, ингибиторы (сартаны) являются мощными гипотензивными препаратами с выраженными органопротективными свойствами, способными снижать частоту заболеваемости и смертности при артериальной гипертонии (АГ).

Усиление гипотензивного действия обусловлено тем, что создаются условия для наиболее выраженного действия обоих компонентов. Устраняется активация контррегуляторных механизмов: диуретики снижают уровень натрия, тем самым стимулируют выработку ренина. Это приводит к более выраженному антигипертензивному действию препаратов, ингибирующих активность применения ангиотензиновой системы.

В то же время ингибиторы или сартаны , уменьшая выработку альдостерона, уменьшают выведение калия из организма, которое всегда не хорошо при назначении диуретических препаратов. Кроме того, ингибиторы и сартаны благотворно влияют на пуриновый обмен, уменьшают выраженность гиперурикемии.

11:50

Комбинация с диуретиками позволяет на 4 недели раньше достичь одинакового снижения артериального давления по сравнению с монотерапией каким-либо из препаратов. Это приводит к тому, что можно достичь лучших результатов лечения.

Ингибиторы АПФ (в общем-то, наверное, и сартаны тоже самое) – это препараты с выраженными органопротензивными свойствами. Они влияют на ремоделирование сосудов, уменьшая или нормализуя соотношение между просветом сосудов и комплексом интима-медиа. Это очень важно для стойкого поддержания артериального давления на нормальных цифрах и отсутствия кризов. Данные приведены по одному из ингибиторов АПФ длительного действия – препарату «Лизиноприл» («Lisinopril»). В нашей стране часто используется в виде препарата «Диротон» («Diroton»). Нормализация соотношения сосудов при артериальной гипертонии.

Улучшаются показатели, связанные с функцией сердца. В частности, улучшение диастолической функции сердца. Соотношения пика Е к пику А возвращается практически к нормальной величине. Улучшается время изоволюмической релаксации, диаметр кардиомиоцитов снижается. Очень важно – уменьшается фиброз миокарда у больных с артериальной гипертонией. Это один из первых шагов для развития особой формы сердечной недостаточности. Сердечной недостаточности, которая вызывается при гипертонии с сохраненной фракцией выброса.

13:27

Ингибиторы АПФ, как известно, действуют очень хорошо при ожирении, потому что при ожирении активность ренин-ангиотензиновой системы повышена. Каждая жировая клеточка вырабатывает ангиотензиновый ген в количестве, равном 70-ти печеночных клеток.

Одно из первых исследований, которое было проведено, продемонстрировало, что «Лизиноприл» эффективен примерно у 60-ти пациентов. «Гидрохлортиазид» («Hydrochlorothiazide») (ГТХ) имеет меньшую эффективность. Самое главное, что этот эффект выявляется при дозах «Лизиноприла» 10 мг, а «Гидрохлортиазида» – 50 мг. Побочные эффекты «Гидрохлортиазида» могут быть уже достаточно выраженными.

В России было проведено очень интересное исследование – исследование «Desire». В этом исследовании было показано, что применение «Лизиноприла» может нормализовывать неправильный суточный профиль артериального давления. В частности, «Лизиноприл» у женщин вдвое снижал тип night-picker тогда, когда в ночные часы идет резкое повышение артериального давления.

Еще одно достижение, которое было показано в этом исследовании. Применение препарата в вечерние часы позволяет в большей степени нормализовать артериальное давление и уменьшить нарушенный профиль. Это важно, потому что у night-picker выше частота инсультов, неблагоприятных событий и так далее.

Сочетание с диуретиками. Диуретики – один из самых важных классов препаратов для лечения артериальной гипертонии. Возвращаясь к исследованию «Афина», хочу сказать, что разница в назначении препаратов там, где было неэффективно: реже использовали диуретики. Все остальные классы использовались примерно одинаково. Если диуретики не назначаются, то даже трудно говорить о том, что что-то эффективно или неэффективно.

15:22

Два исследования «UKPDS» и «LIFE». В исследовании «UKPDS» целевые цифры давления были 160/90 мм рт. ст. Уже на диуретиках было 60% больных. В исследовании «LIFE», где целевые цифры были 140/90 мм рт. ст. 90% больных нуждались в диуретических препаратах.

В нашей стране использование диуретиков составляет где-то около 30%. Это недостаточное назначение. По данным исследования «LIFE» люди, которые получали диуретические препараты, имели риск различных неблагоприятных событий ниже на 30-40% (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт, инсульт), общую смертность ниже на 45%. Это очень важный класс препаратов, который должен быть использован в комбинированной терапии.

Еще раз повторю. Мы можем говорить о том, что гипертония резистентна к лечению, если на комбинации из трех антигипертензивных препаратов, назначенных в адекватных дозировках, нет снижения давления, но один из этих препаратов является диуретиком. Таким образом, это очень важный путь к достижению целевых значений артериального давления.

Использование готовых комбинированных форм – это более легкий путь к успеху в лечении пациентов с артериальной гипертонией.

Там, где была контролируемая гипертония, в большем проценте случаев использовали готовые комбинированные лекарственные формы, чем в группах, где не было достаточного эффекта.

Я вам хочу показать еще одно исследование. Там, где использовали комбинацию «Лизиноприла» с «Гидрохлортиазидом» (в нашей стране препарат «Ко-Диротон» («Co-Diroton»), приверженность больных к лечению была выше, чем когда «Лизиноприл» и «Гидрохлотиазид» использовали в 2-х разных таблеточках.

Создание готовых лекарственных форм идет по пути рациональных комбинаций, то есть диуретик плюс ингибитор АПФ, либо диуретик плюс сартан. Либо комбинация, основанная на антагонистах кальция, к которым добавляются ингибиторы, сартаны или бета-блокаторы при лечении больных с ишемической болезнью сердца.

Сейчас вышел препарат, который содержит комбинацию из 3-х групп. Это «Амлодипин» («Amlodipine») плюс «Валсартан» («Valsartan») плюс «Гидрохлортиазид» («Hydrochlorothiazide»). Это правильное направление: когда вы подобрали некие дозировки, тогда уже можно использовать готовые комбинированные формы.

В двух словах по поводу комбинации антагонистов кальция с ингибиторами или сартанами. Антагонисты кальция хорошо снижают риск инсульта, ингибиторы хорошо снижают риск инфаркта миокарда. Это обеспечивает снижение риска главных сердечно-сосудистых событий.

18:14

Преимущества и недостатки моно- и комбинированной терапии артериальной гипертонии.

Конечно, если вы используете комбинированную терапию, это всегда более высокая частота положительного ответа. Это очень высокая возможность титрования доз, потому что из одной упаковки можно взять четверть таблетки, из другой полную таблетку и так далее. Ниже частота побочных эффектов, если мы используем рациональные комбинации.

Но возникает сложность для приема. Больным с гипертоний все, что сложно, то они не будут использовать. Как только были подобраны необходимые дозировки, нужно переходить на фиксированные комбинации, что имеет преимущество абсолютно по всем позициям.

Заканчивая, я хочу сказать, что такое рациональная комбинированная антигипертензивная терапия. Это воздействие на разные звенья патогенеза гипертонии и устранения активации контррегуляторных механизмов. Исходя из этого – увеличение эффективности лечения. Когда эффективно – люди будут больше привержены (идет увеличение приверженности).

Хорошая комбинация – это уменьшение частоты побочных эффектов – значит, увеличение приверженности. Увеличение приверженности – это увеличение эффективности лечения.

Рассмотрим вторую часть этого круга. Увеличение эффективности, увеличение приверженности – это уменьшение стоимости. Любое изменение терапии влечет за собой, конечно, повышение стоимости лечения. А когда это и не так дорого, то люди будут более привержены. Будут лучше исполнять назначение врача. Об этом всегда следует думать.

Благодарю вас за внимание.

Оксана Драпкина: Спасибо большое, Мария Генриховна.

В Рекомендациях сохраняется подход к определению общего сердечно-сосудистого риска по SCORE с учетом того, что у пациентов с АГ этот риск значительно возрастает при наличии поражения органов-мишеней, свяазанного с АГ (особенно, гипертрофии левого желудочка, ХБП). К числу факторов, влияющих на сердечно-сосудистый прогноз у пациентов с АГ, добавлен (точнее, возвращен) уровень мочевой кислоты, добавлены ранняя менопауза, психосоциальные и экономические факторы, частота сердечных сокращений в покое 80 уд/мин и более. К бессимптомному поражению органов-мишеней, связанных с АГ, отнесена умеренная ХБП со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73м2, и тяжелая ХБП с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 (расчет по формуле CKD-EPI), а также выраженная ретинопатия с геморрагиями или экссудатами, отеком соска зрительного нерва. Бессимптомное поражение почек также определяется по наличию микроальбуминурии или повышенному отношению альбумин/креатинин в моче. Перечень установленных заболеваний сердечно-сосудистой системы дополнен наличием атеросклеротических бляшек при визуализирующих методах исследования и фибрилляцией предсердий.

Введен подход к классификации АГ по стадиям заболевания (гипертонической болезни) с учетом уровня АД, наличия факторов риска, влияющих на прогноз, поражения органов-мишеней, ассоциированного с АГ, и коморбидных состояний (табл. 3).

Классификация охватывает диапазон АД от высокого нормального до АГ 3 степени.

Выделено 3 стадии АГ (гипертонической болезни). Стадия АГ не зависит от уровня АД, определяется наличием и тяжестью поражения органов-мишеней.

Стадия 1 (неосложненная) — могут быть другие факторы риска, но поражение органов-мишеней отсутствует. На этой стадии к категории высокого риска отнесены пациенты с АГ 3 степени, независимо от количества факторов риска, а также пациенты с АГ 2 степени с 3-мя и более факторами риска. К категории умеренного-высокого риска относятся пациенты с АГ 2 степени и 1-2 факторами риска, а также с АГ 1 степени с 3-мя и более факторами риска. К категории умеренного риска — пациенты с АГ 1 степени и 1-2 факторами риска, АГ 2 степени без факторов риска. Низкому-умеренному риску соответствуют пациенты с высоким нормальным АД и 3 и более факторами риска. Остальные пациенты отнесены к категории низкого риска.

Стадия 2 (бессимптомная) подразумевает наличие бессимптомного поражения органов-мишеней, связанного с АГ; ХБП 3 стадии; СД без поражения органов-мишеней и предполагает отсутствие симптомных сердечно-сосудистых заболеваний. Состояние органов-мишеней, соответствующее 2 стадии, при высоком нормальном АД относит пациента к группе умеренного-высокого риска, при повышении АД 1-2 степени — к категории высокого риска, 3 степени — к категории высокого-очень высокого риска.

Стадия 3 (осложненная) определяется наличием симптомных сердечно-сосудистых заболеваний, ХБП 4 стадии и выше, СД с поражением органов-мишеней. Эта стадия, независимо от уровня АД, относит пациента к категории очень высокого риска.

Оценка органных поражений рекомендуется не только для определения риска, но и для мониторирования на фоне лечения. Высоким прогностическим значением обладает изменение на фоне лечения электро- и эхокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка, СКФ; умеренным — динамика альбуминурии и лодыжечно-плечевого индекса. Не имеет прогностического значения изменение толщины интимо-медиального слоя сонных артерий. Недостаточно данных для заключения о прогностическом значении динамики скорости пульсовой волны. Отсутствуют данные о значении динамики признаков гипертрофии левого желудочка по данным магнитно-резонансного исследования.

Для снижения сердечно-сосудистого риска подчеркивается роль статинов, в том числе для большего снижения риска при достижении контроля АД. Назначение антитромбоцитарной терапии показано для вторичной профилактики и не рекомендуется с целью первичной профилактики пациентам без сердечно-сосудистых заболеваний.

Комбинированная антигипертензивная терапия:современное состояние

АГ является гемодинамическим нарушением по определению, и рост периферического сосудистого сопротивления – отличительная гемодинамическая особенность повышенного уровня АД. Понимание этого факта привело к открытию и разработке специального класса вазодилататоров с целенаправленным механизмом действия, хотя многие из ранее используемых антигипертензивных средств также обладали вазодилатирующим действием, например, за счет блокады активности симпатической нервной системы. Первым неспецифическим вазодилататором был гидралазин, за ним последовали вазодилататоры, блокирующие кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов (антагонисты кальция – АК), постсинаптические α–адренорецепторы периферических нейронов симпатической нервной системы (α–блокаторы) и блокаторы ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА); наконец, последними появились прямые ингибиторы ренина (ПИР). Вазодилатирующий эффект присущ и тиазидным диуретикам (ТД), которые, уменьшая содержание натрия в гладкомышечных клетках сосудов, уменьшают их чувствительность к вазопрессорам – катехоламинам и др. При использовании антигипертензивных средств в разнородной популяции больных АГ селективность действующих веществ и другие их особенности приводят к непредсказуемому снижению АД у каждого конкретного больного. Например, назначение иАПФ больному с гиперактивацией РААС вследствие стеноза почечной артерии приведет к значительному снижению АД и нарушению функции почек [2]. В свою очередь, назначение иАПФ пожилым людям и лицам негроидной расы (у которых в большинстве случаев отмечается пониженный уровень активности РААС) приведет лишь к небольшому снижению АД [3]. Чаще всего «фенотип» АГ у конкретного больного остается неуточненным. В недавно проведенном метаанализе 354 плацебо–контролируемых исследований различных режимов антигипертензивной монотерапии у специально не отбиравшихся больных АГ (n=56 000) показано среднее снижение (скорректированное с учетом плацебо) систолического АД на 9,1 мм рт.ст. и диастолического АД – на 5,5 мм рт.ст. [4]. За этими средними значениями скрывается большой разброс индивидуальных реакций на антигипертензивную терапию – от снижения САД на 20–30 мм рт.ст. и до полного отсутствия эффекта, а иногда – даже некоторого повышения АД [5]. Второй фактор, определяющий индивидуальную реакцию на антигипертензивную монотерапию, – индивидуальные различия систем контррегуляции АД, активируемых в ответ на снижение его уровня. В некоторых случаях подобная реакция может полностью компенсировать снижение АД. Таким образом, использование антигипертензивной монотерапии далеко не всегда дает удовлетворительный результат. Каким должен быть следующий шаг в подобной ситуации? Следует ли увеличить дозу, заменить препарат или использовать комбинацию антигипертензивных средств? Обоснование применения комбинированной антигипертензивной терапии Основание для использования комбинированной терапии при АГ достаточно очевидно. Во–первых, в отличие от назначаемой вслепую монотерапии сочетание препаратов, действующих на разные системы регуляции АД, значительно повышает вероятность его эффективного снижения. Во–вторых, назначение комбинации препаратов можно расценивать как попытку заблокировать активацию контррегуляторных систем, противодействующих снижению АД на фоне применения монотерапии (рис. 1). В–третьих, значительная часть популяции больных АГ страдает так называемой умеренной или выраженной АГ (2–й стадии) [6], к этой группе можно отнести больных с систолическим АД более 160 мм рт.ст. и/или диастолическим АД более 100 мм рт.ст., что составляет около 15–20% от всех больных АГ. Именно данные больные находятся в группе наиболее высокого риска сердечно–сосудистых событий. Повышение АД на каждые 20 мм рт.ст. удваивает риск подобных событий. Риск АГ увеличивается с возрастом, причем также возрастает и доля больных с АГ 2–й стадии. С возрастом связано и повышение доли больных с изолированной систолической АГ, которая является причиной потери эластичности сосудов и росте сосудистого сопротивления. Несмотря на некоторые различия в рекомендациях, в части из них комбинированное лечение относится к терапии первого ряда, правда, лишь при определенных условиях. Подобное место комбинированной терапии является закономерным ввиду рисков тяжелой АГ, признания неизбежности использования двойной (а иногда и тройной) терапии для достижения целевых значений АД менее 140/90 мм рт.ст. и необходимости быстро снизить АД до более приемлемого уровня для снижения имеющихся рисков. При систолическом АД, превышающем целевые значения на 20 мм рт.ст., и/или диастолическом АД, превышающем целевые значения на 10 мм рт.ст., Объединенный национальный комитет по профилактике, диагностике и лечению высокого АД США (JNC–7) рекомендует начинать антигипертензивную терапию с комбинации из двух препаратов. Подобные рекомендации содержатся и в последних российских рекомендациях, причем рекомендация по применению комбинированной антигипертензивной терапии первого ряда распространяется и на больных с более низкими уровнями АД, имеющих множественные факторы риска, повреждение органов–мишеней, сахарный диабет, заболевания почек или ассоциированные сердечно–сосудистые заболевания [7]. Существуют опасения, что применение более чем одного антигипертензивного препарата в начале лечения может в ряде случаев спровоцировать клинически значимую гипотонию и повысить риск коронарных событий. Анализ исследований по лечению АГ предоставил некоторые доказательства существования J–образной связи между снижением АД и сердечно–сосудистым риском, однако, по всей видимости, это относится к больным из группы высокого риска, в том числе при наличии известной ИБС, когда выраженное снижение АД может привести к ухудшению перфузии миокарда [8]. Больные с неосложненной АГ низкие значения АД переносят удовлетворительно, как, например, в исследовании Systolic hypertension in Elderly («Систолическая гипертензия у пожилых»), где в группе активного лечения удалось снизить систолическое АД до 60 мм рт.ст. [9]. Продолжающиеся исследования, спланированные для сравнения начала антигипертензивной терапии с двойной и последовательной монотерапией, позволят оценить безопасность нового подхода. В–четвертых, по сравнению с монотерапией комбинированная терапия позволяет добиться снижения вариабельности АД [10]. Дополнительный анализ нескольких рандомизированных исследований показал, что вариабельность систолического АД от визита к визиту является сильным и независимым от среднего АД предиктором инфаркта миокарда и инсульта [18]. Обращает на себя внимание, что наибольшую эффективность в уменьшении подобной вариабельности АД и риска инсульта проявили АК и диуретики. β–блокаторы, наоборот, дозозависимым образом увеличивали вариабельность систолического АД и показали наименьшую эффективность в профилактике инсульта. Добавление АК или, в меньшей степени, диуретика к ингибитору РААС снижает вариабельность систолического АД, что является дополнительным аргументом в поддержку комбинированной терапии. Комбинации препаратов Существует 7 классов антигипертензивных препаратов, каждый из которых включает по несколько представителей, поэтому существует большое количество комбинаций (табл. 1). Ниже будут представлены комбинации в соответствии с их делением на рациональные (предпочтительные), возможные (приемлемые) и неприемлемые или неэффективные. Отнесение комбинации к той или иной группе зависит от данных по исходам, антигипертензивной эффективности, безопасности и переносимости. Рациональные (предпочтительные) комбинации Ингибиторы РААС и диуретики. В настоящее время данная комбинация наиболее часто используется в клинической практике. Значительное число исследований с факториальным дизайном показало дополнительное снижение АД при использовании комбинации ТД и иАПФ, БРА или ПИР. Диуретики уменьшают объем внутрисосудистой жидкости, активируют РААС, что тормозит выведение соли и воды, а также противодействует вазодилатации. Добавление к диуретику ингибитора РААС ослабляет действие этого контррегуляторного механизма. Кроме того, применение диуретика способно вызвать гипокалиемию и нарушение толерантности к глюкозе, а блокаторы РААС способны ослабить это нежелательное действие. Показано, что хлорталидон эффективнее снижает АД, чем гидрохлоротиазид, т.к. имеет бо́льшую продолжительность действия, поэтому именно хлорталидону следует отдавать предпочтение в качестве второго компонента в комбинации с ингибитором РААС. Большинство ингибиторов РААС доступны в фиксированной комбинации с гидрохлоротиазидом. Недавно закончено исследование гипертензии у больных старческого возраста (старше 80 лет) (HYVET, Hypertension in the Very Elderly), в котором оценивалась эффективность тиазидоподобного диуретика индапамида. К этому диуретику для усиления антигипертензивного действия присоединялся иАПФ периндоприл у 75% больных. Показано 30% снижение частоты инсультов и 64% снижение сердечной недостаточности при использовании этой комбинации в сравнении с плацебо.

С применением комбинации иАПФ и диуретика был осуществлен проект ЭПИГРАФ под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов. Этот проект состоял из двух многоцентровых исследований – ЭПИГРАФ–1 и ЭПИГРАФ–2. Данный проект ценен тем, что он способствовал созданию нефиксированной комбинации Энзикс («Штада»), содержащей два препарата в одном блистере – эналаприл (иАПФ) и индапамид (диуретик), что позволяет при необходимости менять их дозировки и соотнести время приема с циркадным ритмом АД, иметь 2 препарата в одной упаковке, а не пользоваться двумя отдельными. Препарат выпускается в трех формах: Энзикс – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида; Энзикс Дуо – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 10 мг эналаприла; Энзикс Дуо форте – 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 20 мг эналаприла. Различные дозировки позволяют корригировать терапию в зависимости от степени тяжести и риска АГ, переносимости лекарственных препаратов. В исследовании, проведенном на Украине, изучалось влияние длительной терапии нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида в 1 блистере (Энзикс, Энзикс Дуо) на суточный профиль АД и параметры ремоделирования ЛЖ, его систолическую и диастолическую функцию, а также качество жизни пациентов со стабильной АГ. Результаты исследования показали, что у больных АГ длительный прием комбинации эналаприла и индапамида (Энзикс, Энзикс Дуо) значительно улучшает показатели величины и скорости утреннего подъема АД и позитивно влияет на вариабельность АД. Также полученные данные свидетельствовали о том, что длительный прием нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в 1 блистере (Энзикс, Энзикс Дуо) оказывает отчетливый антигипертензивный эффект, приводит к обратному развитию ремоделирования ЛЖ и улучшению его диастолической функции, повышению качества жизни наряду с хорошим профилем безопасности и переносимости.

Ингибиторы РААС и антагонисты кальция. Комбинирование АК с ингибитором АПФ, АРБ или ПИР позволяет добиться дополнительного снижения АД. Периферические отеки – обычное дозозависимое нежелательное явление, наблюдаемое при монотерапии дигидропиридиновыми АК. Ослабить выраженность данного нежелательного явления можно за счет добавления к АК ингибитора РААС. Согласно результатам недавно проведенного метаанализа, иАПФ более эффективны в этом отношении, чем БРА [15]. Согласно результатам исследования ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension Trial, Исследование по изучению применения комбинированной терапии для предотвращения сердечно–сосудистых событий у пациентов с систолической АГ), фиксированная комбинация иАПФ беназеприла с АК амлодипином эффективнее в отношении снижения заболеваемости и смертности, чем фиксированная комбинация иАПФ с гидрохлоротиазидом [12]. В целом иАПФ и БРА показали одинаковое снижение частоты достижения конечных точек, хотя существует предположение, что иАПФ обладают несколько более выраженным кардиопротективным действием, а БРА лучше защищают от инсультов. В международном исследовании INVEST сравнивали два режима антигипертензивной терапии: верапамил, к которому при необходимости добавлялся трандолаприл, и атенолол, к которому при необходимости добавляли гидрохлоротиазид [16]. В исследование было включено 22 576 больных АГ с установленным диагнозом ИБС, наблюдение осуществлялось на протяжении 2,7 лет. Главная комбинированная конечная точка, представленная сердечно–сосудистыми событиями, была достигнута в обеих группах с одинаковой частотой. По всей видимости, это можно объяснить тем, что недостатки схемы лечения, включавшей β–блокатор при АГ, компенсировались преимуществами β–блокаторов при ИБС. b–блокаторы и диуретики. Эту комбинацию не все эксперты относят к числу рациональных. Вместе с тем показано, что присоединение диуретиков к β–блокаторам вызывает усиление антигипертензивного эффекта в популяциях с низкорениновой АГ. Хотя оба класса препаратов имеют схожие побочные эффекты в виде нарушения толерантности к глюкозе, развития сахарного диабета и нарушения половой функции, однако реальное клиническое значение «метаболических» побочных явлений сильно преувеличено, и исследования по изучению конечных точек показали, что применение подобной комбинации приводит к снижению сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности [11]. Возможные (приемлемые) комбинации Блокаторы кальциевых каналов и диуретики. Большинство врачей не всегда комбинируют АК с диуретиками. Однако в исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long–term Use Evaluation Trial) к амлодипину, при его недостаточной эффективности, добавляли гидрохлоротиазид, и подобная комбинация хорошо переносилась больными, хотя в сравнении с группой валсартана риск обнаружения сахарного диабета и гиперкалиемии повышался [13]. Тем не менее в группе амлодипина сокращение заболеваемости и смертности оказалось не меньше, чем в группе валсартана. Блокаторы кальциевых каналов и β–блокаторы. Комбинация β–блокатора с дигидропиридиновым АК оказывает дополнительный эффект на снижение АД и в целом переносится довольно хорошо. И наоборот, β–блокаторы не следует комбинировать с недигидропиридиновыми АК, такими как верапамил и дилтиазем. Сочетание отрицательного хронотропного эффекта обоих классов препаратов может привести к развитию брадикардии или блокады сердца, вплоть до полной поперечной, и к смерти больного. Двойная блокада кальциевых каналов. В недавно проведенном метаанализе показано, что комбинация дигидропиридинового АК с верапамилом или дилтиаземом ведет к дополнительному снижению АД без существенного увеличения частоты нежелательных явлений [17]. Подобная комбинированная терапия может быть использована у больных с документированными ангионевротическими отеками на фоне приема ингибиторов РААС, а также у больных с выраженной почечной недостаточностью, сопровождающейся риском гиперкалиемии. Однако данных об отдаленной безопасности и исходах на фоне подобной терапии на настоящий момент нет. Двойная блокада РААС. Применение этой комбинации основано на усилении АД–снижающего действия, что было доказано в целом ряде исследований. Однако значимость этой комбинации уменьшилась в связи с неподтвержденной безопасностью по данным длительных исследований. В исследовании ONTARGET у больных, получавших комбинированную терапию телмисартаном и рамиприлом, отмечено больше нежелательных явлений, а число сердечно–сосудистых событий, несмотря на некоторое дополнительное снижение АД, не уменьшилось по сравнению с монотерапией. Таким образом, в подобной комбинации у больных с высоким риском развития неблагоприятных событий нет особого смысла. Однако в связи с тем, что блокада РААС посредством иАПФ или БРА повышает активность ренина плазмы, было высказано предположение об эффективности добавления прямого ингибитора ренина. В двойном слепом исследовании комбинации алискирена и БРА, проведенном у 1797 больных, выявлено небольшое, но статистически значимое снижение АД. Примечательно, что в открытом проспективном перекрестном исследовании больных с резистентной АГ антагонист альдостерона спиронолактон эффективнее снижал АД, чем двойная блокада РААС [18]. Применение комбинации ПИР с ингибитором АПФ или БРА в исследовании ALTITUDE (Aliskiren Trialin Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease End points, Исследование алискирена у больных сахарным диабетом 2 типа с использованием сердечно–сосудистых и почечных конечных точек) по результатам промежуточного анализа в 2012 г. оказалось нецелесообразным из–за увеличения риска развития нежелательных событий, и исследование было досрочно прекращено. По–видимому, целесообразно комбинации иАПФ с БРА перевести в группу нерекомендуемых комбинаций. Неприемлемые и неэффективные комбинации Блокаторы РААС и β–блокаторы. Комбинацию данных классов препаратов часто используют у больных, перенесших инфаркт миокарда, а также у больных с сердечной недостаточностью, т.к. было показано, что они снижают частоту повторных инфарктов и улучшают выживаемость. Однако данная комбинация не дает какого–либо дополнительного снижения АД в сравнении с монотерапией этими препаратами. Таким образом, использовать комбинацию ингибитора РААС и β–блокатора для лечения АГ как таковой нецелесообразно. β–блокаторы и препараты с центральным антиадренергическим действием. Комбинирование β–блокаторов с антиадренергическими препаратами центрального действия, такими как клонидин, дает минимальное дополнительное снижение АД или вообще не дает никакой пользы. Более того, при использовании подобной комбинации даже наблюдались реакции с чрезмерным повышением АД [19]. Другие классы препаратов в комбинированной терапии: α–блокаторы и спиронолактон Антагонисты α–адренорецепторов широко используются в качестве дополнительной терапии для достижения целевых значений АД. Появление лекарственных форм с продленным высвобождением лекарственного вещества улучшило профиль переносимости этих препаратов. Данные обсервационного анализа исследования ASCOT (the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, Англо–скандинавское исследование сердечных исходов) показали, что доксазозин в лекарственной форме желудочно–кишечной терапевтической системы, используемый как третий ряд терапии, снижает АД и вызывает умеренное снижение липидов сыворотки [20]. В отличие от полученных ранее в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, Исследование по антигипертензивной и липидснижающей терапии для предотвращения сердечной атаки) данных, применение доксазозина в исследовании ASCOT не показало связи с увеличением частоты сердечной недостаточности. Терапия, состоящая из 4 антигипертензивных препаратов, часто требуется больным с резистентной к лечению препаратами в максимальных дозах или тройной антигипертензивной терапии, включающей блокатор РААС, АК и тиазидный диуретик, АГ (невозможность достичь целевых значений <140/90 мм рт.ст.). Недавние сообщения свидетельствуют об эффективности добавления спиронолактона к тройной терапии, заключающейся в снижении АД в среднем на 22/9,5 мм рт.ст. Таким образом, спиронолактон может быть рекомендован в качестве компонента антигипертензивной терапии у больных с резистентной АГ. Нежелательные явления. Существуют данные, свидетельствующие о том, что выраженность отеков, связанных с применением дигидропиридиновых АК, может быть уменьшена при добавлении к лечению блокаторов РААС, которые также могут снизить частоту гипокалиемии, вызываемой приемом ТД. С другой стороны, применение β–блокаторов ассоциировано с увеличением частоты выявления сахарного диабета (СД), а при использовании комбинации ТД с β–блокаторами вероятно более существенное увеличение частоты впервые выявленного СД, однако парадоксальным образом это не увеличивает частоту связанных с таким сахарным диабетом сердечно–сосудистых конечных точек, как было показано в исследовании ALLHAT. В рекомендациях NICE приводятся данные метаанализа, выявившего увеличение частоты вновь диагностированного СД при использовании β–блокаторов и ТД в сравнении с более «новыми» препаратами [11]. Полученные выводы исходят из предположения об отсутствии различий в долгосрочной заболеваемости и смертности между препаратами в рамках одного класса. Среди АК наибольшая доказательная база имеется у амлодипина. В исследованиях, посвященных изучению иАПФ и БРА в составе комбинированной терапии у больных АГ и другими сердчно–сосудистыми заболеваниями, изучались различные представители данных классов, и каких–либо различий между ними выявлено не было. Существует мнение, что среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков наибольшую доказательную базу в отношении долгосрочных преимуществ имеет хлорталидон в средних дозах (в сравнении с другими ТД в меньших дозах). К сожалению, проведение дальнейших исследований, направленных на сравнение препаратов данного класса, кажется маловероятным. Самым часто используемым в исследованиях препаратом среди β–блокаторов был атенолол, и было неоднократно сказано, что если бы в испытаниях использовались другие представители данного класса, то и результаты были бы другими. Это представляется маловероятным, т.к. нежелательные явления, выявленные в исследовании ASCOT и заключавшиеся во влиянии на вариабельность АД и повышении центрального интрааортального давления по сравнению с амлодипином (и то и другое ассоциируется с повышением сердечно–сосудистого риска), вероятнее всего, возникают при использовании большинства β–блокаторов [14]. Исследования, посвященные изучению воздействия терапии β–блокаторами с дополнительными фармакологическими свойствами (например, β–1, β–2 и α–блокатора карведилола) на отдаленные исходы у больных с АГ, проведены не были. Фиксированные комбинации и их преимущества по влиянию на прогноз В недавнем обзоре потенциальных преимуществ комбинаций с фиксированными дозами (КФД) над соответствующими лекарственными средствами, принимаемыми по отдельности, показано, что применение КФД ассоциируется со значительным улучшением приверженности и незначительным увеличением длительности приема препаратов. Степень приверженности к лечению с использованием КФД, по данным метаанализа 9 исследований, выше на 26% в сравнении с приемом тех же лекарственных средств по отдельности [23]. По данным исследований, содержащих информацию о значениях АД, применение КФД ассоциировано с незначительным дополнительным снижением систолического и диастолического АД (4,1 и 3,1 мм рт.ст. соответственно) [22]. В случае сохранения на протяжении длительного времени подобные различия в АД могут вылиться в реальные преимущества по сердечно–сосудистым исходам. Заключение Большая часть пациентов с АГ нуждаются в терапии двумя и более препаратами из разных классов антигипертензивных средств для достижения целевых значений АД. Комбинированная антигипертензивная терапия должна назначаться пациентам с АД выше целевых значений более чем на 20/10 мм рт.ст. Следует использовать рациональные (предпочтительные) и возможные (приемлемые) комбинации препаратов. Фиксированные комбинации повышают приверженность терапии, что увеличивает частоту достижения целевых цифр АД.

Литература 1. Page I.H. The MOSAIC theory // Hypertension Mechanisms. – New York: Grune and Stratton, 1987. P. 910–923. 2. Mimran A., Ribstein J., Du Cailar G. Converting enzyme inhibitors and renal function in essential and renovascular hypertension // Am. J. Hypertens. 1991. Vol. 4 (Suppl. 1). 7S–14S. 3. Dickerson J.E., Hingorani A.D., Ashby M.J. et al. Optimisation of antihypertensive treatment by cross–over rotation of four major classes // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 2008–2013. 4. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials // BMJ. 2003. Vol. 326. P. 1427–1435. 5. Attwood S., Bird R., Burch K. et al. Within–patient correlation between the antihypertensive effects of atenolol, lisinoprill and nifedepin // Hypertens. 1994. Vol. 12. P. 1053–1060. 6. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh Report of the joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Hypertens. 2003. Vol. 42. P. 1206–1252. 7. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. – 2010. – № 3. – C. 5–26. 8. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R. et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with artery disease be dangerous? // Ann. Intern. Med. 2006. Vol. 144. P. 884–894. 9. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Programme (SHEP) // JAMA. 1991. Vol. 265. P. 3255–3264. 10. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. Prognostic significance of visit–to–visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 895–905. 11. Nice guidelines. Management of hypertension in adults in primary care. 2007. www.nice.org.uk. 12. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high–risk patients /// NEJM. 2008.Vol. 359. P. 2417–2428. 13. Julius S., Kjeldsen S.E., Brrunner H. et al. VALUE Trial. VALUE trial: Long–term blood pressure trends in 13,449 patients with hypertension and high cardiovascular risk // Am. J. Hypertens. 2003. Vol. 7. P. 544–548. 14. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. CAFE Investigators; Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure–lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 1213–1225. 15. Makani H., Bangalore S., Romero J. et al. Effect of rennin–angiotensin–system blockade on calcium channel blockers associated peripheral edema // Am. J. Med. 2011. Vol. 124. P. 128–135. 16. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper–DeHoff R.M. et al. INVEST Investigators. A calcium antagonist vs. a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial // JAMA. 2003. Vol. 290. P. 2805–2819. 17. Alviar C.L., Devarapally S., Romero J. et al. Efficacy and Safety of Dual Calcium Channel Blocker Trerapy for the Treatment of Hypertension: A Meta–analysis // ASH. 2010. 18. Alvares–Alvares B. Management of resistant arterial hypertension: role of spironolactone versus double blockade of the rennin–angiotensin–aldosterone syste // J. Hypertens. 2010. jul 21. . 19. Bailey R.R., Neale T.J. Rapid clonidine withdrawal with blood pressure overshoot exaggerated by beta–blockade // BMJ. 1976. Vol. 6015. P. 942–943. 20. Chapman N., Chang C.L., Dahlof B. et al. For the ASCOT Investigators. Effect of doxazosin gastrointestinal therapeutic system as third–line antihypertensive therapy on blood pressure and lipids in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial // Circulation. 2008. Vol. 118. P. 42–48. 21. Chapman N., Dobson J., Wilson S. et al. On behalf of the ASCOT Trial Investigators. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension // Hypertens. 2007. Vol. 49. P. 839–845. 22. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Compliance, safety and effectiveness of fixed–dose combinations of antihypertensive agents: a meta–analysis // Hypertens. 2010. Vol. 55. P. 399–407. 23. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. Fixed–dose combinations improve medication compliance: a meta–analysis // Am. J. Med. 2007. Vol. 120. P. 713–719.

Комплексная терапия артериальной гипертензии

Под «артериальной гипертензией» (АГ) подразумевают синдром повышения артериального давления (АД). Различают АГ первичную («гипертоническая болезнь» — ГБ) и вторичную («симптоматическая» АГ).

Под ГБ принято понимать хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является стойкое повышение АД, не связанное с наличием патологических процессов, при которых повышение АД обусловлено известными, в современных условиях часто устранимыми причинами «симптоматических» АГ. В силу того, что ГБ — гетерогенное заболевание, имеющее довольно отчетливые клинико-патогенетические варианты с существенно различающимися на начальных этапах механизмами развития, в научной литературе вместо обозначения ГБ часто используется АГ.

Хорошо известно, что АГ — самое распространенное сердечно-сосудистое заболевание, опасное прежде всего своими осложнениями. Данные ряда крупных эпидемиологических исследований однозначно свидетельствуют о том, что риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), мозгового инсульта, сердечной недостаточности, заболеваний периферических артерий в популяции значительно (иногда в несколько раз) возрастает у лиц с повышенным АД по сравнению с лицами с нормальным АД.

Распространенность АГ весьма высока в любой развитой стране мира. Россия, к сожалению, в этом отношении не является исключением. В исследовании С. А. Шальновой и других было показано, что среди взрослого населения России АГ страдают 39,3 % мужчин и 41,1 % женщин (табл. 1).

Высокая распространенность АГ в России в значительной степени является причиной крайне высоких показателей смертности в нашей стране. Согласно сведениям, которые содержатся в Демографическом ежегоднике России, в 2001 г. от болезней системы кровообращения умерли 1 253 103 человека, в том числе от цереброваскулярных болезней — 475 163 человека (для сравнения: от онкологических заболеваний в 2001 г. умерли 294 063 человека).

АГ играет особую роль в патогенезе всех типов мозгового инсульта. Считается, что она является основной причиной около 70 % случаев этого заболевания. В ходе Фремингемского исследования было продемонстрировано, что стандартизованный по возрасту риск мозгового инсульта среди больных с АГ (систолическое АД выше 160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД выше 95 мм рт. ст.) составил 3,1 для мужчин и 2,9 для женщин. Достаточно четко прослеживается прямая и статистически достоверная связь между смертностью от мозгового инсульта и распространенностью АГ в той или иной стране (коэффициент корреляции 0,78).

Можно без преувеличения сказать, что смертность от цереброваскулярных заболеваний в нашей стране приобрела катастрофический характер. Так, в опубликованных недавно в журнале Heart данных о сердечно-сосудистой смертности в различных странах мира (всего приводятся данные по 48 странам из разных частей света) Россия по числу смертей от цереброваскулярных заболеваний стойко заняла первое место как среди мужчин, так и среди женщин. Причем абсолютные показатели смертности по России превышают значения в других странах в несколько раз. Так, в 1995–1998 гг. стандартизованный по возрасту показатель смертности от цереброваскулярных заболеваний у мужчин в России составил 203,5 случаев на 100 000 человек, тогда как в США — 29,3, а в Канаде — 27,8.

Все современные рекомендации по лечению АГ четко определяют основную цель терапии как снижение сердечно-сосудистой и почечной заболеваемости и смертности. Для достижения этой цели в первую очередь необходимы снижение АД до нормального уровня, а также коррекция всех модифицируемых факторов риска: курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение — и лечение сопутствующих заболеваний: сахарного диабета и т. д.

Снижение систолического и диастолического АД до уровня < 140/90 мм рт. ст. способствует уменьшению вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений. Это было наглядно продемонстрировано некоторыми исследованиями, в частности MRFIT (рис. 1). Именно поэтому целевым уровнем АД при лечении АГ считается < 140/90 мм рт. ст. Данные ряда недавно проводившихся исследований свидетельствуют о том, что при хорошей переносимости терапии целесообразно добиваться снижения АД до определенных значений, но не ниже 110/70 мм рт. ст. У больных с АГ и сахарным диабетом или заболеваниями почек целевое АД составляет < 130/80 мм рт. ст.

Необходимость снижения АД можно убедительно проиллюстрировать на примере того факта, что за последние 20 лет реализация комплекса мер по борьбе с АГ в США привела к исчезновению злокачественной АГ, уменьшению смертности от мозгового инсульта на 60%, снижению сердечно-сосудистой смертности в 2 раза.

Способы достижения целевого уровня АД

Немедикаментозные. Мероприятия по изменению образа жизни рекомендуются всем больным с АГ, в том числе получающим медикаментозную терапию, особенно при наличии факторов риска. Эти мероприятия включают в себя: отказ от курения, нормализацию массы тела (индекс массы тела < 25 кг/м2), снижение потребления алкоголя < 30 г/сут у мужчин и < 20 г/сут у женщин, регулярные динамические физические нагрузки по 30–40 мин не менее 4 раз в неделю, снижение потребления поваренной соли до 5 г/сут, изменение режима питания с увеличением потребления растительной пищи, уменьшением потребления животных жиров, включением в рацион продуктов, богатых калием, кальцием (овощи, фрукты, зерновые) и магнием (молочные продукты).

Недавно завершившиеся исследования Oxford Fruit and Vegetable Study и TOHP-II еще раз отчетливо продемонстрировали влияние диеты с высоким содержанием фруктов и овощей на уровень АД. В исследование Oxford Fruit and Vegetable Study были включены 670 лиц с нормальным АД. Всем, входящим в основную группу, следовало придерживаться диеты, обогащенной овощами и фруктами, тогда как в контрольной группе не было дано никаких диетических рекомендаций. Период наблюдения составил 6 мес. Суточное потребление овощей и фруктов в основной группе возросло на 112 г, в контрольной группе — на 8 г. Соблюдение диеты ассоциировалось со снижением систолического АД в среднем на 2,0 мм рт. ст., а диастолического — на 1,6 мм рт. ст. (p < 0,05), в то время как в группе контроля первый показатель повысился на 1,4 мм рт. ст., а снижение диастолического АД составило только 0,3 мм рт. ст. При этом динамики, связанной с уровнем холестерина, не было отмечено ни в одной из групп.

Медикаментозная терапия. Основным показанием для назначения антигипертензивной терапии служит степень сердечно-сосудистого риска (табл. 2).

При АГ I и II степени у больных с высоким или очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений гипотензивные препараты должны назначаться немедленно. При умеренном риске допустимо наблюдение в течение 3 мес с регулярным контролем АД до принятия решения о начале терапии. Лечение назначают при устойчивом повышении АД > 140/90 мм рт. ст.

В группе низкого риска рекомендуются 3–12-месячный период наблюдения и немедикаментозная терапия перед началом медикаментозного лечения. Показанием к началу такого лечения служит устойчивый уровень АД в пределах 140–159/90–99 мм рт. ст.

При АГ III степени необходимо немедленно назначать антигипертензивную лекарственную терапию.

Помимо терапии гипотензивными препаратами, больным, относящимся к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, показана терапия, направленная на профилактику других факторов риска, в первую очередь нарушенного липидного обмена. Снижение риска осложнений достигается назначением антикоагулянтов, прежде всего ацетилсалициловой кислоты.

Основные группы антигипертензивных препаратов

В Российских рекомендациях по лечению АГ второго пересмотра, представленных на Российском национальном конгрессе кардиологов 2005 г., в группу препаратов, рекомендованных для терапии АГ, помимо диуретиков, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция (АК), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина I (БРА), α-адреноблокаторов, включены агонисты I1-имидазолиновых рецепторов (АИР). Последним отводится определенная роль в терапии больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом, отмечается, что они могут назначаться в качестве монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными препаратами при неэффективности других средств.

Монотерапия или комбинированная терапия

Выбирая между монотерапией и комбинированной терапией, врач должен ориентироваться прежде всего на исходный уровень АД, наличие осложнений или их отсутствие. На основании результатов многоцентровых международных исследований можно предполагать, что монотерапия будет эффективна в основном у больных с I степенью АГ. Так, по данным исследования ALLHAT, только у 60 % пациентов с АГ I и II степени монотерапия оказалась эффективна; в исследовании HOT на монотерапии остались лишь 25–50 % пациентов с АГ I и III степени: в ходе исследований, в которых принимали участие больные с сахарным диабетом, подавляющее большинство пациентов получали минимум два препарата, тогда как при диабетической нефропатии для достижения целевого уровня АД в среднем требовалось два-три препарата, в дополнение к базовой терапии.

В соответствии с исходным уровнем АД, наличием осложнений и факторов риска целесообразно начинать терапию либо с низкой дозы одного препарата, либо с низкодозовой комбинации.

Преимуществом монотерапии является то, что при неэффективности лечения на начальном этапе врач может либо сменить класс препарата, либо увеличить дозу ранее принимавшегося средства, это даст возможность подобрать лекарство индивидуально для каждого пациента. Однако в большинстве случаев такая процедура является трудоемкой, кроме того, она часто ведет к потере доверия не только к проводимой терапии, но и к лечащему врачу, что, в свою очередь, не способствует повышению комплаентности.

Очевидным недостатком схемы терапии, предусматривающей начало лечения с приема сразу двух препаратов, даже в низких дозах, является опасность назначения больному «ненужного» средства. Однако у комбинированной терапии преимуществ все же больше: во-первых, применение препаратов с разными механизмами действия позволяет более эффективно контролировать АГ и ее осложнения; во-вторых, при использовании комбинированной терапии появляется возможность назначать препараты в низких дозах, при этом уменьшается вероятность развития нежелательных эффектов; в-третьих, в настоящее время стали доступны фиксированные лекарственные комбинации, позволяющие назначать два препарата в одной таблетке, что заметно повышает комплаентность.

В настоящее время эффективными и безопасными считаются следующие комбинации препаратов: иАПФ + диуретики; диуретики + β-адреноблокаторы; диуретики + БРА; антагонисты кальция (АК) (дигидропиридиновые) + β-адреноблокаторы; АК (дигидропиридиновые) + БРА; АК + иАПФ; АК (дигидропиридиновые) + диуретики; α-адреноблокаторы + β-адреноблокатор (рис. 2).

Руководствуясь данными многочисленных исследований, доказавших положительное влияние отдельных комбинаций препаратов на конечные точки, ведущие фармакологические компании стали предлагать комбинированные антигипертензивные препараты. Так, в последние годы на фармакологическом рынке появились комбинации препаратов длительного действия с фиксированными дозировками: диуретик + БРА (ко-диован, гизаар); иАПФ + диуретик (ко-ренитек, нолипрел, рениприл ГТ); АК (дигидропиридиновый) + β-адреноблокатор (логимакс); диуретик + β-адреноблокатор (атегексал композитум); на сегодняшний день единственная комбинация АК + иАПФ (тарка).

Вопрос о преимуществах применения той или иной группы гипотензивных препаратов, той или иной комбинации является достаточно сложным и неоднозначным, однако результаты многоцентровых рандомизированных исследований в целом доказывают, что назначение любого из существующих режимов лечения АГ снижает общий риск сердечно-сосудистых событий, причем чем ниже АД, тем меньше вышеупомянутый риск.

Во всех случаях рекомендуется использовать препараты пролонгированного действия, обеспечивающие эффект в течение суток, это уменьшает вариабельность АД и, возможно, обеспечивает лучшую органопротекцию и снижение числа сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, благодаря удобству однократного приема препаратов повышается приверженность пациентов к лечению.

Современными международными рекомендациями по лечению АГ достаточно четко определено, когда и каким препаратам врач должен отдавать предпочтение. Главным аргументом в пользу назначения конкретной группы препаратов служат так называемые дополнительные показания. Так, дополнительными показаниями к назначению дигидропиридиновых АК являются пожилой возраст, изолированная систолическая АГ, наличие стенокардии, атеросклероз периферических артерий, в частности атеросклероз сонных артерий. Пульс-урежающие АК недигидропиридинового ряда, дилтиазем и верапамил-SR, целесообразно использовать у пациентов с суправентрикулярной тахикардией. Доказано, что БРА замедляют прогрессирование хронической почечной недостаточности при АГ в сочетании с сахарным диабетом, а также обеспечивают обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Блокатор альдостероновых рецепторов (спиронолактон) оказался эффективен у больных с хронической сердечной недостаточностью и пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

Все эти дополнительные показания вытекают из результатов конкретных контролируемых исследований, продемонстрировавших преимущества именно дигидропиридиновых АК у данных категорий больных. Следует помнить, что дигидропиридиновые АК — одна из немногих групп препаратов, которые врач может назначать беременным с АГ.

Практикующие врачи при подборе терапии АГ не всегда следуют международным рекомендациям и нередко сами определяют приоритеты терапии. Интересно, что наиболее часто во всем мире назначаются АК: рынок АК составляет около 35 %, что существенно больше, чем у других групп гипотензивных препаратов; так, рынок иАПФ и БРА, вместе взятых, составляет только 39 % мирового рынка (16 и 23 % соответственно). В России же ситуация принципиально иная: по частоте использования иАПФ и БРА уверенно лидируют, занимая 47 % рынка, в то время как на долю АК приходится всего 13,9 %, что практически совпадает с частотой использования диуретиков. Однако еще более настораживает тот факт, что у нас до сих пор в основном назначаются АК первого поколения, регулярное лечение которыми, как отмечается в ряде работ, не может считаться ни достаточно эффективным, ни безопасным. Ярким примером этому служит анализ структуры продаж АК в одной из аптек в центре Москвы, проведенный во II квартале 2003 г., который показал, что 48 % продаж всех дигидропиридиновых АК до сих пор приходится на короткодействующие препараты первого поколения.

Говоря об эффективности и безопасности длительного приема антигипертензивных препаратов, используемых для лечения АГ, необходимо напомнить, что все крупные исследования по изучению влияния на «конечные точки» проводились и проводятся только с оригинальными препаратами. Единственным недостатком оригинальных препаратов является их высокая стоимость, что нередко ограничивает возможности комплексной терапии. Создание дженериков — копий оригинальных препаратов — существенно снижает стоимость лечения, однако порождает проблему оценки эквивалентности дженериков оригинальным препаратам. На сегодняшний день в России зарегистрировано около 60 дженериков эналаприла, порядка 30 дженериков амлодипина, более 10 дженериков индапамида, а недавно появился первый дженерик фозиноприла, биоэквивалентный оригинальному препарату

Понятно, что практикующему врачу трудно разобраться в таком многообразии препаратов, тем более что компании-производители в большинстве случаев не предоставляют данные о фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальному препарату. Знакомство врачей с такими данными могло бы существенно облегчить проблему выбора препарата. В отсутствие подобной информации специалистам остается ориентироваться только на личный опыт, а также на результаты немногочисленных клинических исследований, посвященных сравнению оригинальных препаратов и дженериков или различных дженериков друг с другом.

Литература

1. Шальнова С. А., Деев А. Д., Вихирева О. В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль//Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001. № 2. С. 3–7.
2. Демографический ежегодник России — 2002. М., 2002.
3. D’Agostinio R. B., Wolf P. A., Belanger A. J., Kannel W. B. Stroke risk profile: adjustment for antihypertensive medication: the Framingham Study//Stroke. 1994; 25: 40–43.
4. Mancia G. Prevention and treatment of stroke in patients with hypertension//Clin. Therapeutics. 2004; 26: 631–648.
5. Levi F., Lucchini F., Negri E., La Vecchia C. Trends in mortality from cardiovascular and cerebrovascular diseases in Europe and other areas of the world//Heart. 2002; 88: 119–124.
6. Opie L. H., Schall R. Evidence-based evaluation of calcium channel blockers for hypertension: equality of mortality and cardiovascular risk relative to conventional therapy//J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 16: 39 (2): 315-22. Erratum in: J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 17: 39 (8): 1409–1410.
7. Staesssen J., Ji-Guang Wang, Thijs L. Calcium-channel blockade and cardiovascular prognosis: recent evidence from clinical outcome trials// Am. J. Hypertens. 2002; 15: 85–93.
8. Poole-Wilson P., Lubsen J., Kirwan B. et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): a randomised controlled trial//Lancet. 2004; 364: 849–857.
9. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension//J. Hypertension. 2003; 21: 1011–1053.
10. Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Дмитриева Н. А. Проблема выбора лекарственного препарата при лечении артериальной гипертонии//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 3.
11. Комитет экспертов ВНОК. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр)// приложение к ж. «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». 2004.
12. Schrader J., Luders S., Kulschewski A. et al. MOSES Study Group. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES)//Stroke. 2005; 36 (6): 1218–1226.

В. А. Егоров Ю. Э. Семенова, кандидат медицинских наук Ю. В. Лукина, кандидат медицинских наук ГНИЦ профилактической медицины, Москва