Мегалобластные анемии: этиология, патогенез, клиника, классификация, диагностика, лечение

Причины мегалобластной анемии

Развивается мегалобластная анемия по причине нехватке в организме фолиевой кислоты (витамин В9) и витамина В12 (цианокобаламин).

Привести к снижению уровня витамина В9 способны следующие факторы:

• Погрешности в питании, когда человек резко ограничивает себя в пище.
• Нарушение всасывания витамина В9 в кишечнике. Это происходит при различных патологиях органов пищеварительного тракта, например, энтерит, колит, целиакия.
• Перенесенная резекция желудка или кишечника.
• Определенные периоды в жизни человека, когда потребность в фолиевой кислоте резко возрастает, например, период вынашивания плода и период грудного вскармливания.
• Некоторые разновидности гемолитических анемий.
• Эксфолиативный дерматит.
• Паразитарные инвазии, в частности, дифиллоботриоз.
• Проведение внепочечного очищения крови.
• Патологии печени: гепатит и цирроз.
• Воспаление поджелудочной железы хронического течения.
• Алкоголизм.
• Прием некоторых лекарственных препаратов: оральных гормональных контрацептивов, противосудорожных средств и пр.

Дефицит витамина В12 в организме может развиваться по следующим причинам:

• Отказ от пищи животного происхождения и приверженность вегетарианству.
• Онкологическое поражение желудочной стенки или наличие в желудке полипов.
• Перенесенная резекция желудка и тонкого кишечника.
• Аденома поджелудочной железы ульцерогенная.
• Вынашивание ребенка и кормление его грудью.
• Целиакия.
• Болезнь Крона.
• Патологии печени: гепатиты и цирроз.
• Дефицит транскобаламина II.

Витамин В12 и витамин В9 принимают непосредственное участие в процессе формирования ДНК и РНК человека, причем в первую очередь будут страдать клетки красного костного мозга и слизистых оболочек органов пищеварительной системы. Именно они в организме делятся быстрее остальных. Клетки-предшественники эритроцитов при такой патологии не в состоянии совершить полноценный переход к более зрелой форме. При этом они не погибают, их цитоплазма продолжает расти и развиваться. Как итог, в крови начинают циркулировать крупные неполноценные эритроциты, которые специалисты называют мегалобластами.

Витамин В12 в организм попадает вместе с пищей. Его основным источником являются продукты животного происхождения. В желудке он вступает во взаимодействие с особым веществом, которое называется гастромукопротеин. С ним витамин В12 образует комплексное соединение и в такой связке проникает в тонкую кишку, где всасывается в кровь. Каждый день здоровый человек должен получать от 3 до 7 мкг витамина В12. В печени, в норме, его содержится от 3 до 5 мг – это депо цианокобаламина. Фолиевой кислоты в сутки организм должен получать больше – около 100 мкг. Каждый день (при стандартном рационе) человек употребляет от 300 до 750 мкг фолиевой кислоты. В депо организма содержится около 5-10 мг этого вещества.

Витамин В12 в своем составе содержит 2 кофермента. Если наблюдается дефицит первого кофермента, то ДНК не в состоянии нормально формироваться, что приводит к сбою в выработке эритроидных клеток и появлению в крови мегалобластов. Также страдает процесс синтеза лейкоцитов и тромбоцитов, но не в такой мере, как эритроцитов.

Кроме того, нехватка первого кофермента не дает организму продуцировать аминокислоту (метионин), которая входит в состав миелиновых оболочек, покрывающих нервные стволы и клети. Поэтому нарушается работа нервной системы в целом.

Дефицит второго кофермента, входящего в состав витамина В12, приводит к тому, что в организме нарушается метаболизм жирных кислот. В нем начинают скапливаться токсины, которые поражают клетки спинного мозга. Эта патология носит название фуникулярный миелоз.

МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ

Анемии

Мегалобластные анемии — это группа анемий, обусловленных нарушением синтеза ДНК в эритрокариоцитах вследствие дефицита витамина В12 и/или фолиевой кислоты и характеризующихся мегалобластным типом кроветворения.

В12-дефицитная анемия

Основные сведения о метаболизме витамина В12

Витамин В12 поступает в организм человека с пищей. Он содер­жится в мясе, печени, почках, яичном желтке, сыре, молоке, чер­ной икре. В пище витамин В12 связан с белком. При кулинарной обра­ботке пищи, а также в желудке под действием соляной кислоты и протеолитических ферментов витамин В12 высвобождается из пищи. Далее в желудке витамин В12 (внешний фактор Касла) соединяется с белками «R» (Rapid-binders). Затем комплекс «витамин В12 + белок «R»» поступает в 12-перстную кишку, где под влиянием протеолитических ферментов панк­реатического сока белок «R» отщепляется и освободившийся вита­мин В12 соединяется с гастромукопротеином (внутренний фактор Касла), поступившим сюда из желудка. Гастромукопротеин выраба­тывается париетальными клетками в фундальной части и в области тела желудка. Щелочная среда содержимого 12-перстной кишки усиливает связь витамина В12 и гастромукопротеина. Гастромукопротеин защищает витамин В12 от воздействия протеолитических ферментов.

Далее комплекс «витамин В12+гастромукопротеин» продвигает­ся по тонкому кишечнику и поступает в подвздошную кишку, где в присутствии ионов Са2+ взаимодействует со специфическими рецепторами, после чего расщепляется, и витамин В12 поступает в митохондрии клеток слизистой оболочки. Отсюда витамин В12 про­никает в кровь, где соединяется с транспортными белками — транскобаламинами. Транскобаламины вырабатываются гепатоцитами, энтероцитами, моноцитами, фибробластами, клетками-предшественницами гемопоэза в костном мозге. Транскобаламины доставляет витамин В12 к печени и костному мозгу. В этих органах витамин В12 высвобождается из комплекса «витамин В12 + транскобаламин путем лизосомального гидролиза. Часть комплекса «витамин В12 + Транскобаламин» элиминируется с жел­чью.

В костном мозге витамин В12 используется для кроветворения, в печени — депонируется и в дальнейшем поступает при необходимости в кровь. Часть витамина В12 из печени в составе желчи снова поступает в 12-перстную кишку и в дальнейшем всасывается согласно вышеописанному механизму.

При полноценном питании суточный рацион человека содержит до 30 мкг витамина В12. Суточная потребность в витамине В12 состав­ляет 2-7 мкг. За сутки всасывается в кишечнике около 6-9 мкг витамина В12. В организме здорового человека содержится около 2-5 мг витамина В]2. Основным органом, в котором содержится наибольшее количе­ство кобаламина, является печень. Запасов витамина В12 в печени хва­тает на 3-5 лет после прекращения его всасывания.

Свою биологическую роль витамин В12 выполняет в виде двух коферментов — метилкобаламина и дезоксиаденозилкобаламина. Пре­вращение свободного витамина В12 в В12-коферменты протекает в не­сколько этапов при участии специфических ферментов в присутствии ФАД (окисленный флавин адениндинуклеотид), восстановленного никотинамидадениндинуклеотида, АТФ и глутатиона. С помощью этих коферментов витамин В12 осуществляет две важнейшие реакции.

Первая реакция протекает с участием кофермента метилкобаламина 1 и обеспечивает созревание, развитие и размножение клеток системы кроветворения, прежде всего красного кроветворного ростка и эпителия желудочно-кишечного тракта.

Вторая реакция — расщепление и синтез жирных кислот протекает с участием кофермента дезоксиаденозилкобаламина и обеспечивает превращение продукта метаболизма жирных кислот метилмалоновой кислоты в янтарную кислоту. Нормальный ход этой реакции обеспечивает оптимальный метаболизм миелина в нервной системе и требует присутствия активной формы фолиевой кислоты.

Этиология

Основные причины развития В12-дефицитной анемии:

I. Нарушение секреции желудком «внутреннего фактора» — гастромукопротеина.

1. Атрофический аутоиммунный гастрит с продукцией антител) париетальным клеткам и гастромукопротеину.
2. Тотальная гастрэктомия (реже — субтотальная резекция желудка).
3. Врожденное нарушение секреции гастромукопротеина.
4. Рак желудка.
5. Полипоз желудка.
6. Токсическое действие высоких доз алкоголя на слизистую оболочку желудка.

II. Нарушение всасывания витамина В12 в тонком кишечнике:

1. Резекция участка подвздошной кишки (более 60 см).
2. Синдром мальабсорбции различного генеза (ферментные энтеропатии, целиакия, тропическое спру, энтериты, болезнь Крона, амилоидоз кишечника).
3. Рак тонкого кишечника, лимфома тонкой кишки.
4. Хронический панкреатит с нарушением секреции трипсина.
5. Врожденное отсутствие рецепторов к комплексу «Витамин В12+гастромукопротеин» в подвздошной кишке.
6. Нарушение всасывания витамина В12, вызванное лекарствен­ными средствами (колхицин, неомицин, бигуаниды, циметидин, ПАСК и др.).

III.Конкурентное расходование витамина В12:

1. Инвазия глистами (широкий лентец, власоглав).
2. Множественные дивертикулы тонкого кишечника с дивертикулитом.
3. Операции на тонкой кишке с образованием «слепых петель».

IV. Повышенный расход витамина В12:

1. Многоплодная беременность.
2. Хроническая гемолитическая анемия.
3. Множественная миелома и другие новообразования.
4. Миелопролиферативные заболевания.
5. Тиреотоксикоз.
6. Нарушение поступления витамина В12 с пищей. Строгое вегетарианство.
7. Снижение запасов витамина В12. Выраженный цирроз печени.
8. Нарушение транспорта витамина В12. Отсутствие транскобаламина или появление антител к нему.

Нарушение секреции гастромукопротеина париетальными клетками слизистой оболочки желудка

Наиболее частой причиной снижения секреции гастромукопроте­ина слизистой оболочкой желудка является атрофический гастрит. Это заболевание аутоиммунной природы (аутоиммунный гастрит А) со­провождается ахилией, отсутствием пепсина в желудочном соке и продукцией антител к париетальным клеткам, вырабатывающим гастромукопротеин.

Частой причиной развития В12-дефицитной анемии является то­тальная гастрэктомия или субтотальная резекция желудка, при этом, естественно, выпадает секреция гастромукопротеина. В связи с боль­шим запасом витамина В12 в печени, В12-дефицитная анемия после гастрэктомии развивается лишь через 4-5 лет.

Нарушение секреции гастромукопротеина может развиваться при повреждении слизистой оболочки желудка из-за длительного употребления алкоголя, особенно чистого спирта.

Возможно также наследственно обусловленное врожденное нару­шение секреции гастромукопротеина.

Важной и распространенной причиной В12-дефицитной анемии является рак желудка, сопровождающийся атрофией слизистой оболочки желудка и прекращением продукции гастромукопротеина. Распространенный полипоз желудка также может сопровождаться нарушением продукции гастромукопротеина и развитием В12-дефицитной анемии.

Нарушение всасывания витамина В12 в тонком кишечнике

Наиболее часто нарушение всасывания витамина В12 в тонкой кишке обусловлено выраженным синдромом мальабсорбции, связанным с ферментопатиями, целиакией, тропическим спру, хроническим энтеритом, болезнью Крона. К нарушению всасывания витамина В12 приводят также резекция тонкого кишечника, амилоидоз, лимфома, рак тонкой киш­ки. В ряде случаев всасывание витамина В12 связано с нарушением про­дукции трипсина поджелудочной железой при хроническом панкреати­те, что нарушает отщепление белка «R» в 12-перстной кишке и, таким образом, формирование комплекса «витамин Вц + гастромукопротеин».

Иногда нарушение всасывания витамина В12 обусловлено применением некоторых лекарственных средств — колхицина, неомицина, циметидина, ПАСК, бигуанидов, но это редкая причина, имеющая небольшое практическое значение.

Конкурентное расходование витамина Вп

Конкурентное расходование витамина В12 наблюдается при инва­зии широким лентецом, который, обитая в тонком кишечнике, поглощает поступающий сюда витамин В]2; при синдроме «слепой пет­ли» (вследствие наложения анастомозов остаются «слепые» участки кишечника, в которых застаивается содержимое и размножается мик­рофлора, поглощающая витамин В12); при множественных диверти­кулах тонкой кишки (в этом случае имеется та же ситуация, что и при синдроме «слепой петли»).

Нарушение поступления витамина В12 с пищей

Нарушение поступления витамина В12 с пищей наблюдается редко у лиц, которые являются строгими, убежденными вегетарианцами и не употребляют пищу животного происхождения (мясо, рыбу, печень, почки и др.), а также молочные продукты и яйца.

Снижение запасов витамина В12

Снижение запасов витамина В12 может наблюдаться при циррозе печени, редко при хроническом гепатите.

Нарушение транспорта витамина Ви

Нарушение транспорта витамина В12 наблюдается при дефиците транскобаламина. Это очень редкое заболевание.

Патогенез

При дефиците витамина В12 развиваются следующие нарушения.

Недостаток кофермента витамина В12 метилкобаламина приводит к нарушению синтеза тимидина, включаемого в ДНК, вследствие этого нарушается синтез ДНК и процессы митоза в клетках организма. Наиболее значительно страдают быстрорастущие ткани — клетки кос­тного мозга, эпителий желудочно-кишечного тракта. Клетки костного мозга утрачивают способность к нормальному созреванию. Особенно выражены нарушения со стороны красного кроветворного ростка. Появляется большое количество мегалобластов — мегалобластный эрит-ропоэз характеризуется задержкой созревания ядер эритрокариоцитов по сравнению со степенью гемоглобинизации цитоплазмы, сокраще­нием продолжительности жизни красных кроветворных клеток, по­вышенным распадом мегалобластов в костном мозге.

Таким образом, эритропоэз при В12-дефицитной анемии стано­вится неэффективным, что, под­тверждается несоответствием между повышенным количеством эрит­рокариоцитов в костном мозге и резким снижением содержания ретикулоцитов в периферической крови, увеличением сывороточного железа и уменьшением включения радиоактивного железа в эритрокариоциты.

Одновременно отмечаются нарушение и неэффективность гранулоцитопоэза и тромбоцитопоэза. Появляются гигантские формы тромбо­цитов, гранулоцитов, кроме того, увеличивается фагоцитоз нейтрофилов костномозговыми макрофагами. Имеется возможность появления аутоантител к нейтрофилам, что также спо­собствует развитию нейтропении у больных В12-дефицитной анемией.

Таким образом, дефицит витамина В12 и, соответственно, кофер­мента метилкобаламина приводит к неэффективности гемопоэза с раз­витием мегалобластной анемии, лейкопении и тромбоцитопении. Кро­ме того, дефицит метилкобаламина приводит к нарушению созревания эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта, обусловливает развитие атрофии слизистой оболочки желудка и тонкого кишечника.

Недостаток кофермента витамина В12 дезоксиаденозилкобаламина приводит к нарушению обмена жирных кислот и накоплению в большом количестве токсичных для нервной системы метилмалоновой и пропионовой кислот. В отсутствие витамина В12 метилмалоновая кислота не превращается в янтарную кислоту. В результате указанных нарушений развивается повреждение задних и боковых столбов спинного мозга, а также снижается синтез миелина в не­рвных волокнах.

Клиническая картина

Развитие заболевания характерно преимущественно для возраста 60-70 лет. В возрасте 30-40 лет заболевание встречается с частотой 1 случай на 5000 человек, в возрасте 60-70 лет — 1 на 200 человек.

Клиническая картина В12-дефицитной анемии характеризует­ся поражением трех систем: пищеварительной, кроветворной и нервной.

Поражение пищеварительной системы

У подавляющего большинства больных симптомы поражения си­стемы органов пищеварения (прежде всего субъективные) могут быть наиболее ранними признаками заболевания. Больные жалуются на снижение, иногда даже отсутствие аппетита, ощущение тяжести и полноты в подложечной области после еды, отрыжку съеденной пи­щей и воздухом, боль и жжение в языке, в области десен, губ, иног­да в области прямой кишки. Указанные жалобы больных обусловлены развитием глоссита, атрофического гастрита и атрофическими изме­нениями слизистой оболочки кишечника. Отсутствие аппетита неко­торые гематологи объясняют гипоксией мозга и угнетением центра аппетита в гипоталамической зоне.

При осмотре полости рта обращают на себя внимание воспалительно-атрофические изменения слизистой оболочки полости рта и языка. Для В12-дефицитной анемии характерен гладкий «лакирован­ный» язык с атрофированными сосочками, потрескавшийся, с участ­ками воспаления ярко-красного цвета (воспаленным и красным может оказаться весь язык), иногда с изъязвлениями. Сле­дует подчеркнуть, что глоссит наблюдается только при значительном и длительном дефиците витамина В12, приблизительно у 25% боль­ных Глоссит характерен не только для В12-де-фицитной анемии, он может наблюдаться и при железодефицитной анемии. Слизистая оболочка полости рта бледна, могут отмечаться явления афтозного стоматита.

При пальпации живота определяется неинтенсивная боль в эпигастральной области (непостоянный признак), нередко наблюдается уве­личение печени и селезенки. Если развитие В12-дефицитной анемии обусловлено нарушением всасывания витамина В12 в тонком кишеч­нике, то в клинической картине наряду с синдромом анемии обычно имеется четко выраженная симптоматика синдрома мальабсорбции.

Поражение кроветворной системы

Нарушение системы кроветворения является ведущим в клини­ческой картине заболевания и характеризуется анемией различной сте­пени выраженности. Больные предъявляют жалобы характерные для анемического синдрома. Кожа обычно бледная, очень часто с лимонно-желтым оттенком (в связи с гипербилирубинемией, обусловленной гемолизом).

Вследствие анемии, особенно если она значительно выражена, снижается память, умственная работоспособность. Иногда при В12-дефицитной анемии повышается температура тела (не выше 38°С).

Поражение нервной системы

Изменения нервной системы при В12-дефицитной анемии яв­ляются характерным признаком этого заболевания и, как прави­ло, наблюдаются при тяжелом и длительном течении. Поражение нервной системы при В12-дефицитной анемии называется фуникулярным миелозом и характеризуется вовлечением в процесс задних и боковых столбов спинного мозга. Наступает демиелинизация, а затем дегенерация нервных волокон в спинном мозге и спинномозговых нервах. Больные жалуются на слабость в ногах, особенно при подъеме по лестнице, при быстрой ходьбе, ощущение ползания мурашек по ногам, онемение ног. Больным кажется, что они не чувствуют при ходьбе опоры под ногами. Создается впечатление, что нога наступает не на твердую землю, а на что-то рыхлое, мягкое, как вата. Это заставляет больных нео­днократно как бы «пробовать землю ногой». Указанные жалобы обусловлены нарушением проприоцептивной чувствительности. Неврологическая симптоматика во многом определяется преиму­щественным поражением задних или боковых столбов спинного мозга. При преобладании поражения задних столбов нарушается глубокая, пространственная, вибрационная чувствительность; по­являются сенсорная атаксия, затруднения при ходьбе; снижаются сухожильные рефлексы; наблюдается атрофия мышц нижних ко­нечностей. При выраженном поражении задних столбов спинного мозга может наступить нарушение функции тазовых органов (не­держание мочи, недержание кала).

При преобладании поражения боковых столбов спинного мозга неврологическая симптоматика иная: развивается нижний спас­тический парапарез с резким повышением сухожильных рефлек­сов и тонуса мышц нижних конечностей; нарушение функции тазовых органов характеризуется задержкой мочеиспускания и де­фекации.

Лабораторные данные

Исследование периферической крови и костного мозга имеют ре­шающее значение в диагностике заболевания.

Общий анализ крови. Характерно развитие гиперхромной макроцитарной анемии (цветовой показатель более 1.1), однако в редких случаях анемия может быть нормохромной. Эритро­циты большие (макроциты), характерен также анизоцитоз (разная величина эритроцитов, наряду с макроцитами имеются эритроциты нормальных размеров), пойкилоцитоз (изменение формы эритроцитов). Во многих мегалоцитах (макроцитах) обнаруживаются остатки ядра (тельца Жолли, кольца Кебота), возможно наличие базофильной пунктуации.

Часто в периферической крови обнаруживаются нормобласты, ко­личество ретикулоцитов у большинства больных снижено или нор­мальное. Количество лейкоцитов снижено, определяются нейтропения, эозинопения, относительный лимфоцитоз.

Для В12-дефицитной анемии чрезвычайно характерно появление больших сегментоядерных нейтрофилов с полисегментированным яд­ром.

Количество тромбоцитов снижено, однако геморрагических про­явлений, как правило, нет, потому что тромбоцитопения не достига­ет критической величины.

Миелограмма. Анализ стернального пунктата имеет решающее зна­чение для постановки диагноза В12-дефицитной анемии.

Характерными признаками В12-дефицитной анемии, позволяющи­ми верифицировать диагноз, являются:

• раздражение красного кроветворного ростка, его гиперплазия; клет­ки красного ряда преобладают над клетками белого ряда, отноше­ние лейко/эритро становится равным 1:2, 1:3 (при норме 3:1, 4:1);
• появление мегалобластного типа кроветворения;

• изменение клеток миелоидного ряда — они увеличиваются в раз­мерах, встречаются большие метамиелоциты (юные), палочкоядерные, сегментоядерные нейтрофилы; характерно появление гиперсегментированных нейтрофилов;

• нарушение созревания мегакариоцитов, выражающееся в наруше­нии отшнуровки тромбоцитов (непостоянный признак). При тя­желом течении заболевания может наблюдаться уменьшение ко­личества мегакариоцитов и изменения в их ядрах, напоминаю­щие изменения в мегалобластах. Биохимический анализ крови — специфических изменений не существует. Однако при В12-дефицитной анемии довольно часто наблю­дается гемолитический синдром, обусловленный внутрикостномозговым распадом эритрокариоцитов, а также укорочением продолжительности жизни периферических эритроцитов. Это проявляется неконъюгированной гипербилирубинемией. Возможно по­вышение содержания в крови ЛДГ, и ЛДГ2 — обычно пропорцио­нально степени тяжести анемии. Часто отмечается умеренное повышение содержания железа в сы­воротке крови (преимущественно при развитии синдрома гемолиза).

Анализ мочи и кала — при развитии гемолиза в моче выявляется уробилин, в кале — увеличено количество стеркобилина.

Тест Шеллинга — позволяет оценить всасывание витамина В12 в ки­шечнике в присутствии гастромукопротеина или без него и сделать зак­лючение о патогенетическом варианте В12-дефицитной анемии (обус­ловлена она дефицитом гастромукопротеина или нарушением всасывания витамина В12). Больному дают принять внутрь витамин В12, меченный радиоакт. элементом и спустя 1-6 часов внутримышечно вводят «ударную дозу» немеченого витамина В12 для насыщения печеночного депо. За­тем измеряют содержание радиоактивного витамина В12 в суточной моче. Снижение его экскреции указывает на нарушение всасывания витамина В12 в кишечнике.

Инструментальные исследования

Эзофагогастродуоденоскопия — наблюдаются атрофические изме­нения слизистой оболочки пищеварительного тракта. Наиболее харак­терно развитие диффузного атрофического гастрита, дуоденита, мо­жет обнаруживаться атрофический эзофагит (значительно реже). Биопсия слизистой оболочки подтверждает наличие атрофического гастрита.

Исследование желудочной секреции — выявляется резкое уменьше­ние количества желудочного сока, отсутствие соляной кислоты (ахи­лия) и пепсина, иногда соляная кислота обнаруживается, но уровень ее очень низкий. При В12-дефицитной анемии, обусловленной нару­шением всасывания витамина В12 в тонком кишечнике или инвазией широкого лентеца, секреция соляной кислоты значительно снижена, однако стимуляторы желудочной секреции (гистамин, пентагастрин) повышают уровень соляной кислоты в желудочном соке.

Рентгеноскопия желудка — обнаруживаются нарушения эвакуаторной функции желудка, уплощение и сглаженность складок слизистой оболочки.

Диагноз

Диагностические критерии В12-дефицитной анемии:

I. Основные диагностические критерии.

1. Гиперхромный характер анемии (сравнительно редко цветовой показатель нормальный).
2. Характерные изменения эритроцитов периферической крови: увеличение диаметра (макроцитоз), объема, сохранение остат­ков ядра (тельца Жолли, кольца Кэбота), ретикулоцитопения.
3. Характерные изменения со стороны лейкоцитов периферичес­кой крови: лейкопения, гиперсегментация нейтрофилов.
4. Тромбоцитопения. Характерные изменения миелограммы: появление в костном мозге мегалобластов, гиперплазия красного кроветворного ростка, ги­персегментация нейтрофилов (стернальную пункцию следует про­изводить до лечения витамином В12, так как даже 1-2 инъекциивитамина В12 приводят к исчезновению мегалобластов).
5. Развитие клинической картины фуникулярного миелоза (как правило, при тяжелом и длительном течении заболевания).
6. Низкое содержание витамина В12 в крови (Определение вита­мина В12 в крови чаще всего производится радиоиммунологи­ческим методом.

II. Дополнительные диагностические критерии.

1. Атрофический гастрит, отсутствие соляной кислоты, пепсина и гастромукопротеина в желудочном соке (у 80-90% больных классическая пернициозная анемия, обусловленная дефици­том гастромукопротеина).

2. Обнаружение в крови антител к париетальным клеткам желуд­ка, гастромукопротеину или комплексу «витамин В12 гастромукопротеин».

3. Положительный результат теста Шеллинга.

4. Повышенное выделение с мочой метилмалоновой кислоты.

5. Положительный результат пробной терапии витамином В12. На 5-7 день лечения количество ретикулоцитов в периферической крови резко возрастает (ретикулоцитарный криз).

После установления диагноза В12-дефицитной анемии необходи­мо выяснить причину дефицита витамина В12. У большинства боль­ных речь идет о нарушении синтеза «внутреннего фактора Касла» (гастромукопротеина) вследствие развития диффузного атрофического гастрита (как правило, аутоиммунного генеза). Диагноз диффузного атрофического гастрита легко устанавливается с помощью фиброгастроскопии и биопсии слизистой оболочки желудка.

Фолиеводефицитная анемия

Фолиеводефицитная анемия относится к группе мегалобластных анемий. Развитие мегалобластного типа кроветворения обусловлено тем, что при дефиците фолиевой кислоты нарушается влияние вита­мина В12 на синтез ДНК.

Основные сведения о метаболизме фолиевой кислоты

Фолиевая кислота — это водорастворимый, термолабильный витамин. В пищевых продуктах и в клетках организма фолиевая кислота содержится в виде фолиевокислых солей — полиглутаматов (фолатов). Фолаты содержатся в мясе, печени, растительных продуктах (шпинат, спаржа, салат, бобовые, овощи, фрукты, грибы), дрожжах, молоке.

При кулинарной обработке, длительной варке более 50% фолатов разрушается, поэтому для обеспечения потребностей организма в фолатах необходимо употреблять свежие овощи и фрукты. Всасывание фолатов происходит в 12-перстной кишке и прокси­мальном отделе тощей кишки. Вначале фолаты пищи превращаются в кишечнике в моноглутамат. Далее образуется 5-метил-тетрагидрофолат, который поступает в кровь. В крови 5-метилтетрагидрофолат свя­зывается с различными белками, по­ступает в печень и быстро пролиферирующие клетки костного мозга. Проникновение фолатов через мембрану и накопление их в клетке происходит с участием витамина В12. В клетках метилтетрагидрофолат превращается в тетрагидрофолиевую кислоту (тетрагидрофолат), которая затем трансформируется в полиглутаминовый тетрагидрофолат. Предполагается, что этот механизм позволяет сохранить фолиевую кислоту в клетке. Фолиевая кислота участвует в следующих биохимических реакциях:

• вместе с витамином В12 участвует в синтезе тимидинмонофосфата из уридинфосфата. Тимидинмонофосфат участвует в синтезе пиримидиновых оснований и ДНК. Следовательно, фолиевая кислота необходима для синтеза ДНК. Для этих целей используется активная форма фолиевой кислоты — 5-10-метилтетрагидрофолиевая кислота;
• участвует в синтезе пуриновьгх оснований, которые входят в состав ДНК и РНК;
• принимает участие в образовании глутаминовой кислоты из гистидина, промежуточным продуктом этой реакции является формиминглутаминовая кислота. Кофермент фолиевой кислоты, тетрагидрофолиевая кислота, участвует в образовании глутаминовой и формаминглутаминовой кислот. При дефиците фолиевой кислоты нарушается синтез ДНК в кро­ветворных клетках, развивается мегалобластная анемия.

Показатели нормального обмена фолиевой кислоты:

• Суточная потребность в фолиевой кислоте — 100-200 мкг.
• Общее количество поступающей с пищей фолиевой кислоты при полноценном питании — 500-600 мкг/сут.

• Количество фолатов, всасывающихся в кишечнике — 400- 480 мкг/сут.

• Общее содержание фолатов в организме — 5-10 мг.
• Срок, в течение которого депо обеспечивает потребность в фо­лиевой кислоте при прекращении ее поступления в организм — 4-5 мес.

Этиология

Недостаточное поступление фолатов с пищей

Алиментарная недостаточность фолатов — частая причина фолиеводефицитной анемии. Она развивается при недостаточном употреб­лении в пищу овощей и фруктов, мяса и других продуктов, содер­жащих фолаты, а также при неправильной их кулинарной обработке. Фолиеводефицитная анемия может развиваться у детей грудного воз­раста при вскармливании козьим молоком, различными питатель­ными смесями, содержащими очень мало или совсем не содержащи­ми фолатов; при исключении из рациона овощей, фруктов, мяса.

Нарушение всасывания фолатов в тонком кишечнике

Причины, обусловливающие нарушение всасывания фолатов в ки­шечнике, аналогичны тем, которые нарушают всасывание витамина B12: .

• врожденные нарушения транспорта фолатов через стенку тонкой кишки;

• обширная резекция тонкой кишки, особенно тощей;

• энзимодефицитные энтеропатии (глютеновая энтеропатия — целиакия, дисахарозодефицитные энтеропатии);

• синдром мальабсорбции различного генеза (энтерит, экссудативная гипопротеинемическая энтеропатия, болезнь Уиппла, амилоидоз кишечника, болезнь Крона и др.);

• синдром «слепой кишки»;

• опухолевые заболевания тонкого кишечника.

Повышенная потребность в фолатах

Повышенная потребность в фолатах наблюдается у детей любого возраста, но особенно часто у детей первого года жизни, а также в периоды интенсивного роста, полового созревания. Повышенная по­требность в фолатах характерна для беременности, хронических воспалительных заболеваний, хронических гемолитических анемий, эксфолиативного дерматита, злокачественных новообазований, в том числе гемобластозов.

Хроническая алкогольная интоксикация

Алкоголь нарушает всасывание фолатов в тонком кишечнике, по­этому хроническое злоупотребление алкоголем может приводить к фолиеводефицитной анемии.

Повышенная потеря фолатов

Может наблюдаться при тяжело протекающем циррозе печени (уменьшается депо фолатов в печени), гемодиализе, сердечной недо­статочности.

Прием лекарственных препаратов

Некоторые лекарственные препараты могут вызывать развитие фолиеводефицитной анемии. Механизм действия препаратов при этом различен:

• нарушение всасывания и использования фолиевой кислоты вызы­вают циклосерин (антибактериальный препарат для лечения ту­беркулеза и инфекций мочевыводящих путей); противосудорожные средства (дифенилгидантоин или дифенин, гексамидин или примидон, фенобарбитал); метформин (бигуанид для лечения са­харного диабета II типа);
• угнетение фермента дигидрофолатредуктазы вызывают хлоридин, пентамидин, бактрим, бисептол, сульфалазин, аминоптерин и метотрексат (цитостатические пре­параты), триамтерен (калийсберегающий диуретик);
• угнетение синтеза пиримидинов наблюдается при лечении цитостатиком 5-фторурацилом;
• угнетение фермента рибонуклеотидредуктазы вызывают цитостатики цитозинарабинозид, гидроксимочевина.

Патогенез

Вышеприведенные этиологические факторы приводят к уменьше­нию образования активной формы фолиевой кислоты — 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза тимидин-монофосфата из уридинмонофосфата. В итоге нарушается синтез ДНК в кроветворных клетках и развивается мегалобластная анемия.

Клиническая картина

Заболевание чаще всего развивается у детей, лиц молодого возра­ста и у беременных женщин.

Больные предъявляют жалобы, характерные для анемии любого генеза — отмечается неспецифический анемический синдром. Однако, в отличие от В12-дефицитной анемии отсутствуют жалобы, обусловлен­ные поражением нервной системы, больных не беспокоят ощущения ползания мурашек по ногам, онемение ног, нарушения чувствительно­сти. Нет также жалоб, обусловленных глосситом (болей и жжения в язы­ке). При осмотре обращает на себя внимание бледность кожи, субиктеричность.

При исследовании внутренних органов можно обнаружить не­большое увеличение селезенки (непостоянный признак) и синдром миокардиодистрофии (приглушенность сердечных тонов, негром­кий систолический шум на верхушке, нарушение фазы реполяризации миокарда левого желудочка на ЭКГ в виде снижения амп­литуды зубцов Т).

В отличие от В12-дефицитной анемии для фолиеводефицитной ане­мии характерно отсутствие атрофического глоссита, атрофического гастрита и ахилии.

Неврологическая симптоматика фуникулярного миелоза при фо­лиеводефицитной анемии отсутствует, так как столбы спинного мозга не поражаются.

Лабораторные данные

Общий анализ крови — характерны те же признаки, что и при В12-дефицитной анемии.

Биохимический анализ крови — может наблюдаться увеличение количества неконъюгированного билирубина (вследствие гемолиза эритроцитов), снижение содержания фолиевой кислоты в крови и эритроцитах.

Миелограмма — характерна гиперплазия красного кроветворного ростка, появление большого количества мегалобластов, гиперсегмен­тированных нейтрофилов.

Проба с гистидином — больной принимает 15 г гистидина, после чего определяется экскреция с мочой формиминглутаминовой кислоты за 8 ч после приема гистидина. В норме основная часть гистидина превращается при участии фолиевой кислоты в глутаминовую кислоту, с мочой выводится от 1 до 18 мг формиминг­лутаминовой кислоты. При фолиеводефицитной анемии выделе­ние формиминглутаминовой кислоты значительно увеличивается.

Диагностические критерии фолиеводефицитной анемии

1. Общий анализ периферической крови: гиперхромная анемия, мак-роцитоз эритроцитов, гиперсегментация нейтрофилов, лейкопе­ния, тромбоцитопения.

2. Миелограмма — обнаружение мегалобластов, гиперсегментирован­ных нейтрофилов.

3. Отсутствие глоссита, атрофического гастрита.

4. Отсутствие фуникулярного миелоза.

5. Нормальное содержание в крови витамина В12.

6. Сниженное содержание фолиевой кислоты в сыворотке крови и эритроцитах.

7. Нормальная суточная экскреция с мочой метилмалоновой кислоты.

Симптомы мегалобластной анемии

Чаще всего мегалобластная анемия развивается по причине нехватки в организме именно витамина В12. Все симптомы этого нарушения объединены в четыре больших группы:

1. Симптомы, связанные с нарушениями в работе органов пищеварительной системы. При мегалобластной анемии происходят атрофические изменения в слизистых оболочках желудка и кишечника, а также наблюдается недостаточность выработки необходимых для нормального переваривания пищи ферментов. Это приводит к тому, что пациенты предъявляют следующие жалобы:
   Отсутствие желания принимать пищу.
2. Отвращение к мясным блюдам.
3. Болезненные ощущения в области языка, искажение вкуса. Язык может стать яркого цвета, покрыться блестящей пленкой (атрофический глоссит Гюнтера).
4. Жалобы на тошноту, которая периодически может заканчиваться рвотой.
5. Нарушения стула (диарея).
6. Симптомы фуникулярного миелоза.
   Головные боли.
7. Расстройства чувствительности в виде «ползания мурашек по коже», покалывания кожи и пр.
8. Ощущение холода в конечностях, ухудшение их чувствительности.
9. Изменения в походке человека.
10. Снижение мышечной силы, а при тяжелом течении анемии у пациента развивается паралич.
11. Циркулярно-гипоксический синдром. Его проявления:
    Ощущение постоянной слабости.
12. Повышенная утомляемость.
13. Появление одышки. Сперва она возникает на фоне физической активности, а затем начинает беспокоить, даже когда человек отдыхает.
14. Учащенное сердцебиение.
15. Болезненные ощущения в груди (болит сердце).
16. Кожные покровы становятся неестественно бледными, либо даже желтушными.
17. Симптомы, обусловленные нарушения в работе нервной системы:
    У человека усиливается раздражительность, он становится очень нервным.
18. Возможно возникновение галлюцинаций.
19. Периодически возникают судороги.
20. Умственные способности ухудшаются.

В начале развития анемии человек может не предъявлять каких-либо жалоб, так как патологические симптомы в этот период будут отсутствовать. Возможно незначительное ухудшение самочувствия, усталость и слабая диспепсия. Как правило, в этот период к врачам пациенты не обращаются. Хотя уже в это время достаточно сделать анализ крови, чтобы выявить развивающуюся анемию.

По мере прогрессирования заболевания симптомы начинают набирать силу. Если у человека уже имеются какие-либо патологии хронического течения, то их клиника будет усугубляться. Например, это справедливо в отношении стенокардии и аритмии. Также на ногах и руках, а еще на лице появляются отеки.

В пожилом возрасте анемия чаще всего имеет скрытое течение. Пациенты не указывают врачу на свое плохое самочувствие, что затрудняет диагностику.

С какими заболеваниями может быть связано

Мегалобластная анемия развивается на фоне нарушений всасывания в пищеварительной системе, обусловленных заболеваниями желудка, тонкой кишки и конкурентным поглощением цианокобаламина в кишечнике.

Это наблюдается при таких состояниях:

• нарушение секреции внутреннего фактора при атрофическом гастрите, вызванном наследственными, токсичными, иммунологическими факторами,
• при гастрэктомии,
• при частичной резекции желудка;

Следует помнить, что гиперхромная анемия у лиц пожилого возраста нередко возникает при опухолевых процессах (рак желудка), по поводу чего проводят инструментальное исследование пищеварительной системы (фиброгастроскопию, колоноскопию, рентгенологическое исследование и т.п.). Мегалобласты обнаруживают в костном мозге при лейкозах. При метастазах злокачественных новообразований в костный мозг (кроме рака желудка), как правило, возникает нормохромная анемия.

Как обнаружить мегалобластную анемию?

Поиск верного диагноза начинается со сбора анамнеза и выслушивания жалоб пациента. Заподозрить анемию опытный врач может уже на этом этапе.

Осмотр пациента включает в себя следующие шаги:

• Осмотр кожных покровов: они бледные, иногда с желтоватым оттенком («пергаментная кожа»).
• Язык красный и блестящий, болезненный и слегка припухший.
• При выслушивании сердцебиения диагностируются систолические шумы и тахикардия.
• Во время прощупывания брюшины пальпируется увеличенная в размерах селезенка.
• Также имеются признаки фуникулярного миелоза.

Следующим этапом диагностики является сдача крови на клинический анализ. В результатах исследования будет обнаружено уменьшение численности эритроцитов и гемоглобина, цветовой показатель крови превышает отметку 1,1. Иногда анемия сопровождается тромбопенией и лейкопенией. Также в крови визуализируются макроциты и мегалобласты. Клетки крови изменяют свою нормальную форму и размер. Еще один признак мегалобластной анемии – это наличие в крови колец Кеббота и телец Жолли. Уровень ретикулоцитов понижен.

Также наблюдается дефицит фолиевой кислоты и витамина В12 в сывороточной части крови. Показатели сывороточного железа остаются в пределах нормы, либо повышаются, что обуславливается ускоренным разрушением эритроцитов. Это факт также провоцирует скачок билирубина в крови.

Изучение костного мозга, который добывают путем выполнения стернальной пункции, позволяет уточнить диагноз. Исследование необходимо проводить заранее, то есть перед началом лечения. Дело в том, что прием витамина В12 уже через 1-2 суток вернет состав костного мозга в норму, а признаки мегалобластной анемии будут купированы.

У подавляющей части пациентов диагностируется поражение слизистых оболочек органов пищеварительной системы с их атрофическими изменениями. В желудке снижается выработка соляной кислоты.

Таким образом, диагностика мегалобластной анемии состоит из 3 основных этапов:

• Забор крови на общий анализ.
• Выполнение пункции костного мозга.
• Сбор анамнеза и изучение состояния органов пищеварительной системы, в том числе, печени, селезенки и пр.

Обязательно нужно исключить факт наличия у пациента паразитарной инвазии.

Как лечить?

Лечение должно базироваться на причинах, приведших к развитию анемии. Возможно потребуется прием противопаразитарных препаратов, устранение полипов или иных новообразований органов пищеварительной системы, лечение болезней кишечника, помещение пациента в наркологическую клинику, если он страдает от алкогольной зависимости и пр.

Обязательно нужно откорректировать рацион больного. В его меню необходимо ввести мясо, печень, кисломолочные продукты, свежие овощи и фрукты.

Для ликвидации дефицита витамина В12 возможно внутримышечное или внутривенное введение цианокобаламина. В сутки может быть назначено от 200 до 1000 мкг препарата, что зависит от степени тяжести анемии.

После того как показатели крови придут в норму, дозировка лекарственного средства может быть уменьшена, либо сокращается кратность постанови инъекций. То есть вводят препарат 1 раз в 2 суток, а затем 2 раза в 7 дней.

Улучшение наступает уже спустя неделю от начала лечения, что характеризуется развитием ретикулоцитарного криза. В крови на 2-3% повышается уровень молодых эритроцитов. На эффективность проводимой терапии указывает нормализация показателей крови.

Иногда прием витамина В12 назначают на всю оставшуюся жизнь, например, при анемии Аддисона-Бирмера. При фуникулярном миелозе требуется ежедневно вводить пациенту от 800 до 100 мг цианокобаламина. Уменьшить дозировку препарата можно будет лишь после того, как удастся полностью избавить пациента от неврологической симптоматики.

Иногда мегалобластная анемия протекает очень тяжело, а сам больной может впасть в кому. В этом случае ему требуется переливание эритроцитарной массы.

Когда основной для развития анемии являются аутоиммунные заболевания, пациенту требуется введение глюкокортикостероидов. Дозировка лекарственного средства должна быть минимальной, а курс лечения непродолжительным.

При фолиеводефицитной анемии назначают прием Фолиевой кислоты. Суточная доза составляет от 1 до 5 мг лекарственного средства, в зависимости от тяжести течения болезни. После того, как все симптомы анемии будут купированы, потребуется курсовой прием фолиевой кислоты, чтобы не допустить повторного возникновения болезни. Но дозу препарата следует уменьшить.

Профилактика и прогноз

Чтобы не допустить развития анемии, необходимо соблюдать следующие рекомендации:

• Правильно питаться, употребляя в пищу продукты, богатые витамином В9 и В12.
• Вести здоровый образ жизни, отказаться от алкоголизма.
• Не допускать ситуаций, которые могли бы привести к заражению паразитами.
• Вовремя лечить все заболевания органов пищеварительной системы.

Что касается прогноза, то при своевременной терапии он благоприятный и от анемии удается полностью избавиться.

Лечение других заболеваний на букву — м

Информация предназначена исключительно для образовательных целей. Не занимайтесь самолечением; по всем вопросам, касающимся определения заболевания и способов его лечения, обращайтесь к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации.

Какой врач лечит мегалобластную анемию?

При появлении первых признаков анемии следует обратиться к участковому терапевту. Если врач выявит подобное нарушение, то он перенаправит пациента к гематологу, который назначит лечение. Возможна консультация у узких специалистов, среди которых: невролог, инфекционист, гепатолог, гастроэнтеролог. Для подбора адекватной диеты следует посетить диетолога.

Автор статьи:

Шутов Максим Евгеньевич | Гематолог
Образование: В 2013 году закончен Курский государственный медицинский университет и получен диплом «Лечебное дело». Спустя 2 года окончена ординатура по специальности «Онкология». В 2021 году пройдена аспирантура в Национальном медико-хирургическом центре имени Н. И. Пирогова. Наши авторы