ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИМ — инфаркт миокарда
ЛПВП — липопротеины высокой плотности
ЛПНП — липопротеины низкой плотности
НК — никотиновая кислота
НК-МВДВ — никотиновая кислота с медленным высвобождением действующего вещества
НК-НВДВ — никотиновая кислота с немедленным высвобождением действующего вещества
ОКС — острый коронарный синдром
СД — сахарный диабет
ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание
ТГ — триглицериды
ХС — холестерин
Предпосылки к проведению исследования
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) диагностирована более чем у 18 млн жителей Северной Америки. Несмотря на существенный прогресс как в лекарственной терапии, так и инвазивных вмешательствах, частота развития осложнений и смертность при этом заболевании остаются достаточно высокими [1, 2]. Повышенная концентрация холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) относится к известным факторам риска развития ИБС. В ходе выполнения многих исследований по оценке эффективности применения статинов с целью первичной и вторичной профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) выявлено статистически значимое снижение риска развития таких осложнений на 25—35% [3], но, несмотря на достижение желаемого уровня ХС ЛПНП, отмечался остаточный риск развития таких осложнений.
Результаты эпидемиологических исследований свидетельствовали о том, что кроме повышенной концентрации ХС ЛПНП, низкий уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови становится независимым прогностическим фактором риска развития ИБС [4, 5]; причем имеется сильная обратная связь между концентрацией ХС ЛПВП и частотой развития осложнений ИБС. В ходе ранее выполненных исследований, включенных в программу Coronary Drug Project, констатировано, что частота развития осложнений ССЗ снижалась у больных с подтвержденной ИБС, которые были рандомизированы в группу никотиновой кислоты с немедленным высвобождением действующего вещества (НК-НВДВ), по сравнению с больными, которые были распределены в группу плацебо [6, 7]. При этом результаты исследования VA-HIT (Veterans Affairs HDL Intervention Trial) [8] позволяли предположить, что увеличение концентрации ХС ЛПВП при применении гемфиброзила у мужчин с ИБС и нормальным уровнем ХС ЛПНП сопровождается снижением частоты развития осложнений ССЗ. Позднее в ходе выполнения исследования HATS (HDL-Atherosclerosis Treatment Study) [9] были получены данные, которые свидетельствовали о том, что сочетанное применение симвастатина и никотиновой кислоты (НК) приводило к статистически значимому обратному развитию атеросклероза коронарных артерий по данным ангиографии, а также к снижению частоты развития неблагоприятных клинических исходов.
По крайней мере 2 РКИ [10, 11] были посвящены оценке эффективности применения интенсивных режимов гиполипидемической терапии с использованием высоких доз статинов для достижения желаемого уровня ХС ЛПНП в крови менее 1,81 ммоль/л у больных с очень высоким риском развития осложнений ССЗ. Полученные результаты свидетельствовали о существенном снижении частоты развития неблагоприятных клинических исходов. По данным вторичного анализа исследования TNT (Treating to New Targets) [11], в подгруппе больных с достигнутым уровнем ХС ЛПНП менее 1,81 ммоль/л, у которых концентрация ХС ЛПВП относилась к верхнему квартилю, частота развития осложнений ССЗ в течение 5 лет была на 25% ниже, чем в подгруппе больных с таким же уровнем ХС ЛПНП, но уровнем ХС ЛПВП в диапазоне нижнего квартиля. Эти данные позволяют предположить, что концентрация ХС ЛПВП имеет прогностическое значение у больных, принимающих статины, независимо от уровня ХС ЛПНП. Больные с таким уровнем липидов в крови составляют довольно большую группу повышенного риска развития осложнений ССЗ [12, 13], в которой требуется применение эффективной терапии.
Цель исследования
Проверить гипотезу о том, что применение НК-МВДВ в дополнение к интенсивному режиму терапии статином по сравнению с изолированным его приемом у больных с установленным диагнозом атеросклеротического ССЗ и атерогенной дислипидемией (низкая концентрация ХС ЛПВП, повышенный уровень триглицеридов (ТГ), а также наличие мелких плотных частиц ХС ЛПНП) приведут к снижению частоты развития осложнений ССЗ.
Структура исследования
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, выполненное в США и Канаде; средняя продолжительность наблюдения 36 мес.
Больные
В исследование включали больных в возрасте 45 лет и старше с ССЗ, которое диагностировали при наличии подтвержденной ИБС, сосудисто-мозгового заболевания, а также заболевания сонных или периферических артерий. Для включения в исследование у больных должны были быть низкий уровень ХС ЛПВП (менее 1,03 и 1,30 ммоль/л для мужчин и женщин соотв.) и повышенная концентрация ТГ (в диапазоне от 1,69 до 4,52 ммоль/л), а уровень ХС ЛПНП менее 4,65 ммоль/л, если больные не принимали статины при включении в исследование. После предварительного обследования больные должны были прекратить прием препаратов, влияющих на уровень липидов в крови, за исключением статинов и эзетимиба, не менее чем за 4 нед до включения в исследование. Исходно определяли уровень липидов в крови натощак с последующим выполнением анализа в центральной лаборатории. Больных не включали в исследование, если в течение 4 нед до включения они госпитализировались по поводу острого коронарного синдрома (ОКС) или у них выполняли запланированное вмешательство с целью реваскуляризации, а также в случае перенесенного в течение предшествующих 8 нед инсульта. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.
Вмешательство
В группе применения НК (группа НК) больные принимали НК по 1500—2000 мг/сут в сочетании с симвастатином, в группе плацебо — симвастатин в сочетании с плацебо, которое содержало небольшие дозы НК-НВДВ (50 мг) в каждой таблетке, имитировавшей применение НК по 500 или 1000 мг с целью обеспечения принципа двойного слепого метода в ходе выполнения исследования. В обеих группах дозу симвастатина подбирали в соответствии с алгоритмом, содержащимся в протоколе, с целью достижения и поддержания в ходе выполнения исследования концентрации ХС ЛПНП от 1,03 до 2,07 ммоль/л. Кроме того, в обеих группах с целью достижения желаемого уровня ХС ЛПНП в крови допускался прием эзетимиба по 10 мг/сут. Для соблюдения принципа двойного слепого метода в исследовательские центры сообщались только результаты анализа концентрации ХС ЛПНП в крови. Степень соблюдения предписанного режима приема НК или плацебо оценивали с помощью подсчета таблеток при каждом посещении больным исследовательского центра.
Критерии оценки/Клинические исходы
Основной: комбинированный показатель частоты развития первого из таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от осложнений ИБС, несмертельный инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт, госпитализация по поводу ОКС (при продолжительности пребывания в стационаре в течение более 23 ч), а также реваскуляризация миокарда или головного мозга, которая была обусловлена клиническими проявлениями. Дополнительные: комбинированный показатель смертности от ИБС, частоты развития несмертельного ИМ, ишемического инсульта или госпитализации по поводу ОКС с высоким риском развития неблагоприятного исхода (такой риск констатировали при усилении клинических проявлений ишемии или при наличии затяжных приступов болей в грудной клетке, которые сопровождались признаками ишемии на электрокардиограмме или повышением концентрации биомаркеров повреждения миокарда более верхней границы нормы, но менее чем в 2 раза по сравнению с ней); комбинированный показатель смертности от осложнений ИБС и частоты развития несмертельного ИМ или ишемического инсульта; смертность от осложнений ССЗ. Кроме того, оценивали такие показатели, как общая смертность, отдельные компоненты основного показателя, а также частоту развития неблагоприятных исходов в подгруппах, сформированных в зависимости от пола, наличия или отсутствия сахарного диабета (СД) в анамнезе, наличия или отсутствия метаболического синдрома.
Методы статистического анализа
Исходно основной комбинированный показатель включал такие неблагоприятные клинические исходы, как смерть от осложнений ИБС, несмертельный ИМ, ишемический инсульт и ОКС с высоким риском развития осложнений. Поскольку в ходе выполнения исследования частота неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, была ниже предполагаемой, были приняты поправки к протоколу для замены частоты развития ОКС с высоким риском развития осложнений показателем частоты госпитализаций по поводу ОКС и реваскуляризации миокарда и головного мозга с помощью вмешательства на артерии, нарушение кровотока в которой обусловило развитие клинических симптомов. Такой анализ частоты развития неблагоприятных исходов выполняли члены исполнительного комитета исследования с сохранением слепого метода. Назначенные Национальным институтом сердца, легких и крови США члены независимого комитета по обзору данных не имели информации о результатах применения определенной тактики лечения и после выполнения их обзора рекомендовали принятие соответствующей поправки к протоколу в марте 2010 г. Рассчитывали, что в ходе выполнения этого исследования, которое предполагалось проводить до достижения определенного числа неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, в течение 4,6 года должно было развиться 800 таких подтвержденных исходов. На основании рассчитанного числа исходов было установлено, что статистическая мощность исследования для выявления снижения пересмотренного основного показателя, включающего 5 компонентов, должна достигать 85% при одностороннем уровне альфа 0,025. Предполагалось выполнение формального промежуточного анализа с определенными асимметричными границами, результаты которого должны были быть основанием для досрочного прекращения исследования как в случае достижения эффекта терапии, так и при ее неэффективности. Для соответствия границе неэффективности требовалось, чтобы отношение риска достигало 1,02 или более при значении p для бесполезности лечения менее 0,001 в случае, если будет сообщено о развитии 50% от предполагаемого числа неблагоприятных исходов. Предполагали, что исследование будет продолжаться до декабря 2012 г. На совещании, проведенном 25 апреля 2011 г., члены комитета по наблюдению за данными и безопасностью рекомендовали прекратить вмешательство с использованием слепого метода, поскольку границы для неэффективности были пересечены, а также была отмечена не предполагавшаяся ранее высокая частота развития ишемического инсульта у больных, принимавших НК; такие рекомендации были приняты Институтом сердца, легких и крови США.
Исходные характеристики больных, данные о степени соблюдения предписанного режима терапии, а также различия в изменении концентрации липидов в крови в процентах сравнивали между группами с помощью критерия c2 или двухвыборочного критерия t. Статистическую значимость изменений концентрации липидов в крови в группе НК оценивали с помощью критерия Вилкоксона. Данные, представленные в виде порядковых числительных, например дозу статинов, сравнивали с помощью критерия ранговой корреляции Спирмена. Все виды анализа основного показателя проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. Анализ показателей эффективности выполняли с использованием методов, в которых учитывалось время развития неблагоприятного клинического исхода. Для сравнения результатов лечения между группами использовали нестандартизованный лог-ранговый критерий, для расчета отношения рисков и доверительных интервалов применяли модель пропорциональных рисков Кокса, а для анализа различных исходов — стандартизованный критерий Валда. Модели были стандартизованы в зависимости от наличия СД и пола. Результаты анализа в подгруппах больных с заранее определенными характеристиками представляли без учета множественных сравнений. Проверку статистической значимости взаимодействия между влиянием лечения на основной показатель и определенной характеристикой больных, включенных в определенные подгруппы, выполняли с помощью модели Кокса.
Результаты
Из 8162 больных, подписавших информированное согласие, 4273 (52,4%) начали открыто принимать НК в течение вводного периода; из них 3414 (79,9%) были рандомизированно распределены в группу НК (n=1718) и группу плацебо (n=1696). Средний возраст больных достигал 64±9 года; всего было 85,2% мужчин; 92,2% больных принадлежали к европеоидной расе. СД (1-го или 2-го типа), артериальная гипертония и метаболический синдром отмечался у 33,9, 71,4 и 81,0% больных соотв. Группы больных существенно не различались по всем исходным характеристикам (см. таблицу).
Из 3196 (93,6%) больных, которые принимали статины при включении в исследование, медиана исходных концентраций ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ достигала 1,84, 0,91 и 1,82 ммоль/л соотв. До включения в исследование принимали статины в течение не менее 1 года и в течение 5 лет или более 76,2 и 39,5% больных соотв. Из 218 больных, которые не принимали статины при включении в исследование, медиана исходных концентраций ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ достигала 3,21, 0,85 и 2,43 ммоль/л соотв.
Через 2 года в группе НК концентрация ХС ЛПВП увеличилась на 25,0% до 1,09 ммоль/л, а в группе плацебо — на 9,8% до 0,98 ммоль/л (p<0,001 для сравнения между группами). Уровень ТГ в группе НК и группе плацебо снижался на 28,6 и 8,1% соотв. Концентрация ХС ЛПНП снижалась дополнительно в группе НК и группе плацебо на 12,0 и 5,5% соотв. Такие изменения уровня липидов в крови сохранялись в течение 3 лет наблюдения.
Развитие неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, невозможно было оценить у 52 больных. В ходе выполнения исследования доза исследуемого препарата в группе НК и группе плацебо была уменьшена у 6,3 и 3,4% больных соотв. (p<0,001), а полностью прекратили прием исследуемого препарата 25,4 и 20,1% больных соотв. (p<0,001). Ежегодная частота прекращения приема НК-МВДВ достигала 8,4% человеко-лет, но в целом степень соблюдения предписанного режима приема препарата при продолжении его применения составляла не менее 75%. Более 86% больных продолжили прием симвастатина, и почти у 50% из них доза симвастатина достигала 40 мг/сут. В группе плацебо по сравнению с группой НК статистически значимо больше больных принимали симвастатин по 80 мг/сут, т.е. максимальную дозу этого статина[] (24,7 и 17,5% больных соотв.; p=0,02), а также больше больных принимали эзетимиб (21,5 и 9,5% больных соотв.; p<0,001). Частота применения препаратов, снижающих риск развития осложнений заболевания сердца (например, аспирин, другие антиагреганты, b-блокаторы и средства, подавляющие активность ренин-ангиотензиновой системы), была высокой и сходной в обеих группах в ходе выполнения исследования.
Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ИБС, а также частоты развития несмертельного ИМ, ишемического инсульта, госпитализации по поводу ОКС (в случае пребывания в стационаре в течение более 23 ч), а также реваскуляризации миокарда или головного мозга, которая была обусловлена клиническими проявлениями, в группе НК и группе плацебо развились у 16,4 и 16,2% больных соотв. (отношение риска 1,02 при 95% ДИ от 0,87 до 1,21; p=0,80 для анализа, выполненного с помощью модели пропорциональных рисков с целью оценки преимуществ применения НК-МВДВ по сравнению с плацебо, и p=0,79 для анализа, выполненного с помощью лог-рангового критерия). Результаты анализа отдельных компонентов основного показателя свидетельствовали о не предполагавшемся ранее увеличении риска развития ишемического инсульта как первого неблагоприятного клинического исхода в группе НК по сравнению с группой плацебо: такой исход развился у 1,6 и 0,9% больных соотв. Следует отметить, что у 8 больных, включенных в группу НК, ишемический инсульт развился в период между 2 мес и 4 годами после полного прекращения приема исследуемого препарата. Результаты анализа, включавшего данные обо всех больных, у которых в ходе исследования развился инсульт, а не только о больных, у которых инсульт был первым неблагоприятным клиническим исходом, также свидетельствовали о тенденции к увеличению риска развития ишемического инсульта при использовании НК-МВДВ по сравнению с плацебо (отношение риска 1,61 при 95% ДИ от 0,89 до 2,90; p=0,11).
Следует также отметить, что в ходе выполнения повторного поискового анализа всех возможных неврологических осложнений, который был выполнен членами комитета по оценке клинических исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения, 3 случая преходящего нарушения мозгового кровообращения были реклассифицированы как ишемический инсульт, но результаты этого ретроспективного анализа не были включены в основной анализ. Применение НК-МВДВ по сравнению с плацебо также не влияло на дополнительный комбинированный показатель смертности от ИБС, частоты развития несмертельного ИМ, ишемического инсульта или госпитализации по поводу ОКС с высоким риском развития неблагоприятного исхода (отношение риска 1,08 при 95% ДИ от 0,87 до 1,34; p=0,49) и на дополнительный комбинированный показатель смертности от осложнений ИБС, а также частоты развития несмертельного ИМ или ишемического инсульта (отношение риска 1,13 при 95% ДИ от 0,90 до 1,42; p=0,30). Число больных, которые умерли от осложнений ССЗ, было небольшим как в группе НК, так и группе плацебо: от таких причин умерли 2,6 и 2,2% больных соотв. (p=0,47).
Не отмечено статистически значимого взаимодействия между влиянием лечения на основной показатель и определенной характеристикой больных, включенных в отдельные подгруппы, в частности таких характеристик, как возраст (моложе 65 лет или 65 лет и старше), пол, наличие или отсутствие СД, метаболического синдрома, ранее перенесенного ИМ и использование статинов при включении в исследование.
Побочные эффекты отмечались редко и включали патологические изменения биохимических показателей функции печени (в группе плацебо и группе НК у 0,5 и 0,8% больных соотв.), симптомы поражения мышц или миопатию (в целом у 0,3% больных) и рабдомиолиз (в группе плацебо и группе НК у 1 и 4 больных соотв.).
Выводы
У больных с ССЗ атеросклеротической природы и концентрацией ХС ЛПНП менее 1,81 ммоль/л добавление НК к терапии статином в течение 36 мес наблюдения не приводит к дополнительным преимуществам, несмотря на статистически значимое увеличение уровня ХС ЛПВП и снижение концентрации ТГ в крови.
Комментарий
Результаты исследования AMI-HIGH свидетельствуют о том, что у больных с не остро развившимся ССЗ и низким исходным уровнем ХС ЛПНП, у которых была достигнута и поддерживалась концентрация ХС ЛПНП менее 1,81 ммоль/л на фоне применения интенсивного режима терапии статином, сочетанный прием НК-МВДВ в сочетании с симвастатином по сравнению с изолированным приемом симвастатина сопровождается статистически значимым увеличением концентрации ХС ЛПВП и снижением уровня ТГ в крови. Однако это не приводит к статистически значимому снижению основного комбинированного показателя частоты развития осложнений ССЗ при наблюдении в среднем в течение 36 мес. Следует отметить, что 94% больных в момент включения в исследование принимали статины, а многие из них принимали препараты, относящиеся к этому классу, длительно. Кроме того, 20% больных ранее применяли НК. Через 2 года наблюдения в группе НК отмечалось дополнительное снижение концентрации ХС ЛПНП на 12% (медиана достигнутой концентрации ХС ЛПНП 1,55 ммоль/л) и увеличение концентрации ХС ЛПВП на 25% (медиана достигнутой концентрации ХС ЛПВП 1,09 ммоль/л), в то время как в группе плацебо отмечалось лишь минимальное снижение концентрации ХС ЛПНП (медиана достигнутой концентрации ХС ЛПНП 1,76 ммоль/л), а концентрация ХС ЛПВП увеличивалась на 9,8% (медиана достигнутой концентрации ХС ЛПВП 0,98 ммоль/л).
В отличие от результатов ранее выполненных клинических испытаний НК [6, 14—16], которые свидетельствовали об отчетливых преимуществах приема НК как по данным оценки с помощью косвенных показателей (толщина комплекса интима—медия сонных артерий [17] и степень уменьшения стенозирования коронарных артерий по данным ангиографии [14]), так и частоты развития неблагоприятных клинических исходов, данные, полученные в ходе исследования AIM-HIGH, не подтвердили гипотезу о клинических преимуществах применения НК-МВДВ у больных с подтвержденным диагнозом ИБС и низким исходным уровнем ХС ЛПНП в крови.
Следует напомнить, что по данным первого плацебо-контролируемого испытания НК Coronary Drug Project [6], применение высокой дозы НК-НВДВ (3000 мг/сут) приводит к статистически значимому снижению на 14% смертности от осложнений ИБС и частоты развития ИМ, а также к снижению на 26% частоты развития инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения, т.е. сопровождается снижением риска развития неблагоприятных клинических исходов, которое сходно с выявляемым в ходе плацебо-контролируемых клинических испытаний статинов. Данные, полученные в ходе выполнения исследования Veterans Affairs HDL Intervention Trial [8], включавшего больных мужчин (n=2531) с низким исходным уровнем ХС ЛПВП в крови, свидетельствовали о том, что применение гемфиброзила приводит к снижению на 22% основного показателя (смертность от осложнений ИБС и частота развития несмертельного ИМ) и к снижению на 27% частоты развития инсульта, несмотря на то что концентрация ХС ЛПВП увеличивалась только на 6% (c 0,83 до 0,88 ммоль/л). Однако исходный уровень ХС ЛПНП в этом исследовании, которое выполнялось до начала практики широкого применения статинов, достигал 2,87 ммоль/л по сравнению с 1,84 ммоль/л у больных, включенных в исследование AIM-HIGH, которые принимали статины в момент включения в исследование. Исходная концентрация ХС ЛПНП в этих исследованиях различалась на 1,04 ммоль/л. Известно, что такое уменьшение концентрации ХС ЛПНП обусловливает существенное снижение частоты развития осложнений ССЗ. Кроме важной роли приема статинов для вторичной профилактики ССЗ, полученные в ходе выполнения исследования AIM-HIGH данные еще раз подчеркивают выраженное и продолжающееся усовершенствование лекарственной терапии за последние десятилетия. К таким усовершенствованиям относят в том числе разработку и внедрение других вмешательств, влияющих на течение заболевания, включая использование антиагрегантов, b-блокаторов (у больных, перенесших ИМ), а также ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, каждое из которых приводит к улучшению прогноза. Такие препараты широко использовались у больных, включенных в исследование AIM-HIGH. Следует отметить, что сочетанное использование современной лекарственной терапии, особенно если такая терапия включала интенсивный режим применения статинов, которая в обеих группах сопровождалась снижением концентрации ХС ЛПНП примерно до 1,55 ммоль/л, могло еще в большей степени снижать частоту развития осложнений ССЗ в ходе выполнения исследования. В целом это может затруднять выявление дополнительного клинического преимущества, связанного с применением еще одного препарата, который влияет на уровень липидов в крови, например НК, фибратов или ингибиторов белка — переносчика эфиров холестерина. Тем не менее продолжаются клинические исследования по оценке эффективности таких препаратов у больных со стабильным течением ССЗ: в частности НК, в ходе выполнения исследования HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2: Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) и ингибиторов белка — переносчика эфиров холестерина в ходе выполнения исследования dal-OUTCOMES (A Study of the Effect of Dalcetrapib on Atherosclerotic Disease in Patients with Coronary Artery Disease) и исследования REVEAL (Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid Modification). Так, закончено включение больных в крупное международное исследование HPS2-THRIVE по сравнительной оценке эффективности применения НК в сочетании с ларопипрантом и изолированного приема симвастатина у больных с ИБС. В отличие от исследования AIM-HIGH, в исследовании HPS2-THRIVE не проводился предварительный отбор больных с учетом определенного уровня липидов в крови, например низкого уровня ХС ЛПВП.
Нуждается в обсуждении и не предполагавшаяся ранее высокая частота развития ишемического инсульта в группе НК. Несмотря на то что общее число ишемических инсультов было больше в группе НК, общая частота развития была низкой, поэтому нельзя точно ответить на вопрос, было ли увеличение частоты развития таких инсультов связано с применением НК или оказалось случайным. Следует отметить, что результаты ранее выполненных исследований или мета-анализов не свидетельствовали об увеличении частоты развития инсульта при использовании НК в любой терапевтической форме, дозе и режиме ее применения. Несмотря на то что при тщательном анализе случаев развития инсульта и возможных предрасполагающих к нему факторов причинно-следственная связь между приемом НК-МВДВ и развитием ишемического инсульта не выявлена, полученные результаты должны быть тщательно изучены в ходе выполнения дальнейших анализов данных, исследования AIM-HIGH, а также других РКИ НК, в которые включались больные с ССЗ.
Следует отметить несколько ограничений данного исследования. Во-первых, полученные результаты не могут быть распространены на всех больных ИБС или всех больных с низкой концентрацией ХС ЛПНП. Несмотря на то что результаты исследования AIM-HIGH могут ставить под сомнение клиническую эффективность терапевтических вмешательств, направленных на повышение низкой концентрации ХС ЛПВП и снижение повышенного уровня ТГ в крови (по крайней мере с помощью применения НК у больных с ССЗ и дислипидемией, которые находятся в стабильном состоянии), остается неясным, будет ли полезно такое вмешательство в других популяциях больных. В исследование не включали больных, недавно госпитализировавшихся по поводу острого коронарного синдрома или острого ИМ, у которых риск развития осложнений ССЗ выше, чем у больных, включенных в исследование AIM-HIGH. Только 6% больных при включении в исследование не принимали статины, и у них исходная концентрация ХС ЛПНП была намного выше, а исходный уровень ХС ЛПВП ниже, чем у больных, принимавших статины. Таким образом, остается неясным, был ли риск развития осложнений ССЗ у 94% больных, которые принимали статины при включении в исследование и имели очень низкую исходную концентрацию ХС ЛПНП, менее высоким, чем предполагалось. Кроме того, неизвестно, приводило ли применение интенсивного режима приема статинов в течение 1 года или более к «делипидированию» некротического ядра, содержащего большое количество липидов, и переводу атеросклеротических бляшек из нестабильного состояния, которое сопровождается высоким риском их разрыва, в стабильное состояние. Возможность такой стабилизации атеросклеротических бляшек не так давно была подтверждена в ходе выполнения клинического исследования [18]. Кроме того, распространение полученных результатов ограничено также небольшим числом женщин, включенных в исследование (15%), и очень небольшим числом больных, относящихся к этническим меньшинствам (8%).
Во-вторых, больные в группе плацебо принимали небольшую дозу НК-НВДВ (50 мг) с целью обеспечения двойного слепого метода. Тем не менее представляется маловероятным, что умеренное увеличение концентрации ХС ЛПВП, отмечаемое в группе плацебо, могло быть обусловлено применением очень небольшой дозы НК-НВДВ, которая содержалась в каждой таблетке плацебо, имитировавшей прием 500 или 1000 мг НК-МВДВ (таким образом, суммарная доза НК-НВДВ, которую принимали больные в группе плацебо, составляла от 100 до 200 мг/сут). Следует отметить, что результаты исследований, в ходе которых участники принимали НК-НВДВ по 100, 200 и даже 500 мг 1 раз в сутки в течение 5 нед, свидетельствовали об отсутствии каких-либо изменений концентрации липидов в крови, которые бы сохранялись более 4 ч после применения однократно принятой суточной дозы препарата [19]. Для того чтобы выявить изменения концентрации липидов или липопротеинов в крови за счет приема НК-НВДВ, ее необходимо применять несколько раз в день.
Наконец, нельзя исключить, что продолжительность наблюдения за больными в ходе выполнения исследования (в среднем 36 мес) могла быть недостаточной для выявления клинических эффектов, обусловленных приемом НК. Следует, однако, отметить, что кривые Каплана—Мейера для основного показателя были практически одинаковыми в момент окончания исследования.
Таким образом, в ходе выполнения исследования AIM-HIGH не подтвердилась гипотеза о том, что у больных с хроническим течением атеросклеротического ССЗ и концентрацией ХС ЛПНП менее 1,81 ммоль/л добавление НК к терапии статином по сравнению с приемом статина (как в сочетании с эзетимибом, так и в его отсутствие) в течение 36 мес наблюдения приводит к дополнительным преимуществам, несмотря на статистически значимое увеличение уровня ХС ЛПВП и снижение концентрации ТГ в крови. Для проверки гипотезы об эффективности применения НК у больных с более высоким, чем у участников исследования AIM-HIGH, риском развития осложнений ССЗ или с менее выраженным снижением концентрации ХС ЛПНП в крови, в дальнейшем необходимо выполнение новых проспективных клинических испытаний.
[]В настоящее время эксперты Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов считают применение такой дозы симвастатина необоснованной, поскольку в ходе выполнении РКИ SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) частота развития побочных эффектов при использовании симвастатина в дозе 80 мг/сут по сравнению с приемом симвастатина в дозе 20 мг/сут сопровождалась статистически значимым увеличением частоты развития побочных эффектов. (Примеч. ред.)
Фармакологическое действие
Никотиновая кислота является специфическим противопеллагрическим средством.
Оказывает выраженное непродолжительное сосудорасширяющее действие, улучшает углеводный и азотистый обмен, обладает гиполипидемической активностью, снижает содержание общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, повышает содержание липопротеидов высокой плотности, улучшает микроциркуляцию.
В организме Никотиновая кислота превращается в никотинамид, который связывается с коэнзимами кодегидразы I и кодегидразы II (НАД и НАДФ), переносящими водород, участвует в метаболизме жиров, протеинов, аминокислот, пуринов, тканевом дыхании, гликогенолизе, синтетических процессах.
Восполняет дефицит витамина РР (витамина В3), являясь специфическим противопеллагрическим средством.
Оказывает вазодилатирующее действие на уровне мелких сосудов (в т.ч. головного мозга), улучшает микроциркуляцию, оказывает слабое антикоагулянтное действие (повышает фибринолитическую активность крови).
Фармакокинетика
При парентеральном введении быстро распределяется в тканях организма. Накапливается, в основном, в печени, а также в жировой ткани и в почках.
В печени никотиновая кислота превращается в амин, который встраивается в никотинамидадениндинуклеотид (НАД), являющийся простетической группой ферментов. переносящих водород и осуществляющих окислительно-восстановительные процессы.
Основными метаболитами являются N-метил-2-пиридон-3-карбоксамид и N-метил-2-пиридон-5-карбоксамид, не обладающие фармакологической активностью.
Может синтезироваться в кишечнике бактериальной флорой из поступившего с пищей триптофана (из 60 мг триптофана образуется 1 мг Никотиновой кислоты) при участии пиридоксина (витамина В6) и рибофлавина (витамина В2). Период полувыведения — 45 минут.
Выводится из организма почками в неизменной форме и в виде метаболитов. Почечный клиренс зависит от уровня никотиновой кислоты в плазме крови и может снижаться при высокой концентрации ее в плазме.
Показания к применению
— гиповитаминоз РР, авитаминоз РР (пеллагра);
— спазмы сосудов конечностей;
— в составе комбинированной терапии при ишемическом инсульте;
— облитерирующие заболевания сосудов конечностей (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно);
— неврит лицевого нерва;
— сахарный диабет, в том числе его осложнения (диабетическая полиневропатия, микроан-гиопатия);
— болезнь Хартнупа (наследственное заболевание, сопровождающееся нарушением усвоения некоторых аминокислот, в том числе триптофана).
Побочное действие
После внутривенного введения редко: аллергические реакции (кожная сыпь, кожный зуд, стридорозное дыхание, крапивница).
Парестезии, головокружение, ощущение «прилива» крови к коже головы, гиперемия кожи лица и верхней половины туловища, ортостатическая гипотензия, коллапс, ощущение жара, головная боль. Как правило, указанные эффекты исчезают самостоятельно. При быстром внутривенном введении возможно значительное снижение артериального давления, головокружение.
При длительном применении — жировая дистрофия печени, гиперурикемия, снижение толерантности к глюкозе, астения, повышение активности в крови аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы.
Подкожные и внутримышечные инъекции болезненны.
Передозировка
Высокие дозы Никотиновой кислоты могут вызвать временный прилив крови к голове и верхней половине туловища, зуд, желудочно-кишечные расстройства.
Лечение: симптоматическое.
